181580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benoxepin-5)2H)-on-származékok előállítására
5 181580 6 mok amplitúdóit és frekvenciáját mérjük (kontroli-érték). Ezután a fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldott vagy tilóz MH 50-ben szuszpendált teszt-vegyületet 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadjuk és a nyomáshullámok amplitúdó- és frekvenciaváltozásait meghatározzuk. A kiértékelés azt mutatja, hogy röviddel a teszt-vegyület beadása után a gyomor perisztaltikus mozgásai csökkennek, melyet az amplitúdók jelentős süllyedése jelez. A frekvencia csak csekély mértékben változik, mint az az alábbi táblázatból látható. Az (I) általános képletű vegyületek csekély toxicitása jó elviselhetőséget biztosít. Az (I) általános képletű vegyületek további előnye, hogy hatásuk gyorsan fellép. Az alábbi teszt vegyületeket alkalmazzuk: A) = 3-medlamino-l-benzoxepin-5(2H)-on; B) = 3-metilamino-8-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on; C) = 3-izopropiIamino-l-benzoxepin-5(2H)-on; D) = 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on; E) = 3-(n-butilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on; F) = 3-feniletilamino-l-benzoxepin-5(2H)-on; G) = 3-(N-benzil-piperazino)-l-benzoxepin-5(2H)-on; H) = 3-morfolino-l-benzoxepin-5(2H)-on; I) = 3-(ß-metoxi-etilamino)-l-benzoxepin-5(2H)-on; K) = 3-metilamino-8-metil-l-benzoxepin-5(2H)-on; L) = 3-metilamino-7-metil- 1-ben epin-5(2H)-on; M) = 3-metilamino-8-tercier-butil-l-benzoxepin-5(2H)-on; N) = 3-metilamino-7-klór-l-benzoxepin-5(2H)-on; O) = 3-metilamino-7-fluor-l-benzoxepin-5(2H)-on. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban ismertetjük: I. táblázat Tesztvegyület Amplitúdósüllyedés, %-ban Frekvenciaváltozás, %-ban LD5„ i.p, mg/kg A 56-18 664 B 58-16 450 C 32- 2 544 D 45-12 544 E 26 + 36 442 F 29- 7 G 31 + 10 634 H 12 + 17 650 1 46-, il K 55 + 4 L 75 + 15 M 72 + 10 N 46- 1 O 37 + 1 Az (I) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai hatása alapján várható, hogy e vegyületek a humángyógyászatban a gyomor-bél-traktus és az epeutak különböző görcsös állapotaira kedvező hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozó- és/vagy hígítóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták, kapszulák, szirup, szárazpor, injekciós és infúziós oldatok vagy szuszpenziók vagy kúpok alakjában) készíthetjük ki. Előnyösek az orális adagolásra szolgáló készítmények. A gyógyászati készítmények dozírozása több tényezőtől (pl. a betegség fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag aktivitásától stb.) függ. Általában 1—50 mg, különösen 2—20 mg egyszeri dózisokkal kielégítő eredményeket érhetünk el. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 88 g(0,5 mól)2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dionés spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 750 ml toluollal képzett oldatát keverés közben 44 g (0,5 mól) N,N-dimetil-etiléndiaminnal elegyítjük, majd a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat bepárlása után nyert maradékot leszívatjuk és benzol-ligroin elegyből átkristályosítjuk. 108 g 3-(ß-dimetilamino-etiIamino)-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés 88%. Op.: 100— 101 C°. 2. példa 17,6 g (0,1 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 200 ml diklórmetánnal képezett oldatát keverés közben 6 g (0,1 mól) izopropilaminnal elegyítjük és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldat bepárlása után nyert maradékot leszívatjuk és butilacetátból átkristályosítjuk. 13,5 g 3-izopropilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés: 62%. Op.: 150—152 C°. 3. példa 52,8 g (0,3 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és spatulahegynyi p-toluol-szulfonsav 225 ml toluollal képezett, forrásban levő oldatába keverés közben dimetilamint vezetünk. A képződő vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, a maradékot leszívatjuk és kloroform-éter elegyből átkristályosítjuk. 42 g 3-dimetilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont kapunk. Kitermelés 69%. Op.: 136—138 C°. 4. példa 160 g (0,9 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és 1 ml hangyasav 500 ml diklórmetánnal képezett, forrásban levő oldatába keverés közben metilamint vezetünk. A keletkező vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot jéggel lehűtjük, majd a kiváló 3-metilamino-l-benzoxepin-5(2H)-ont leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 140 g (81%). Op.: 176— 178 C°. 5. példa 70,4 g (0,4 mól) 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és 400 ml kloroform forrásban levő oldatába keverés közben ammóniát vezetünk. A keletkező vizet vízelválasztóban fogjuk fel. A reakció befejeződése után az oldatot lehűtjük, a kiváló 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-ont leszűrjük és átkristályosítjuk. Kitermelés: 60,5 g (86%). Op.: 196—200 C° (kloroformból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
