181580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benoxepin-5)2H)-on-származékok előállítására
3 181580 4 vat, ciklohexilaminoszulfonsavat, amidoszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) vagy egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletű aminnal (mely képletben Rj és R2 jelentése a fent megadott) reagáltatunk iners oldószerben, a szabad bázist izoláljuk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk vagy savaddíciós sójából felszabadítjuk. A (II) vagy (IV) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (II) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származékok és a (III) általános képletű aminok reakcióját katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav (pl. sósav, kénsav, p-toluol-szulfonsav vagy hangyasav) jelenlétében hajthatjuk végre. Iners oldószerként pl. kloroformot, diklórmetánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót 0—150 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. A reakció lejátszódását oly módon segíthetjük elő, hogy a képződő vizet szokásos módon eltávolítjuk. A (IV) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű aminok reakcióját iners oldószerben (pl. kloroformban, diklórmetánban, dimetil-formamidban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban) — 70 C° és + 50 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szerves bázis (pl. trietilamin vagy a (III) általános képletű amin feleslege) jelenlétében dolgozhatunk. A (IV) általános képletű új vegyületet önmagában ismert módon állíthatjuk elő egy (II) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion-származék és a megfelelő savhalogenid reakciója útján. Savhalogenidként foszforoxidhalogenideket, foszfortrihalogenideket, tionilkloridot vagy előnyösen oxalilkloridot alkalmazhatunk. A reakciót iners oldószer (pl. diklórmetán vagy dimetil-formamid) jelenlétében, -20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (III) általános képletű aminnal történő reagáltatáshoz a fölös mennyiségű savhalogenidtől és az oldószertől megszabadított reakció-terméket használjuk fel. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-1 -benzoxepin-3,5-dion-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és R8 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport) lítium - hidriddel, nátrium-hidriddel, lítium-tercier-butiláttal vagy kálium-tercier-butiláttal mint erős bázissal iners oldószerben, - 70 C' és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Oldószerként pl. dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt használhatunk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízzel elegyítjük, és a kiváló (II) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá az alkálifém-sók (különösen lítium-sók) apoláros oldószerrel (pl. toluollal vagy petroléterrel) történő lecsapásával választhatjuk el a mellékterméktől. A sóból a vegyületet szervetlen vagy szerves savval (pl. vizes sósavval, kénsavval vagy ecetsavval) szabadíthatjuk fel. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (V) általános képletű vegyületek a fent említett bázisok (előnyösen nátrium-hidrid és Htium-tercier-butilát) jelenlétében gyűrűzárással (II) általános képletű vegyületekké alakulnak. Ismeretes ugyanis, hogy 2'-acetil-fenoxi-acetátok nátrium-etilát jelenlétében csak benzofurán-származékokká ciklizálódnak [J. Org. Chem. 42, (1977) 4265. oldal; Tetrahedron Letters (1966) 41, 4995. oldal 1. bekezdés]. Csupán a 7-bróm-8- metil-2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion és a helyettesítetlen 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion volt ismert, melyet többek között a 2,3-dihidro-5-hidroxi-3-oxo-lbenzoxepin-4-karboxaldehid hidrolízisével állítottuk elő [Synthesis (1977) 61—63. oldal]. A (II) általános képletű helyettesített 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepin-3,5-dion származékok értékes új közbenső termékek. A (II) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként felhasznált 2'-acetil-fenoxi-acetátok a megfelelő 2-hidroxiacetofenon-származékokból ismert módon jó kitermeléssel állíthatók elő. Ily módon a találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a gyógyászatilag értékes (I) általános képletű 3-amino-l-benzoxepin-5(2H)-on-származékok egyszerű előállítására nyílik lehetőség. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek és elsősorban a gyomor-bél-traktus simaizomzatának görcseinél gátló és szabályozó hatást fejtenek ki. Fájdalmas alhasi betegségeket gyakran a gyomor-béltraktus izomzatának görcsei idéznek elő. Sok spazmolitikus hatású gyógyszer szolgál e betegségek kezelésére. Elsősorban paraszimpatolitikus szereket használnak régóta e célra. Az ismert gyógyszerek nem-megfelelő szelektivitása azonban gátolja elterjedt alkalmazásukat, így megfelelően nagy dózisban alkalmazva elsősorban szájszárazságot, látási zavarokat és vizelet-visszatartást okoznak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik specifikusan fejtik ki a kívánt gátló és szabályozó hatást a fent említett mellékhatások kémiai vagy farmakológiai tüneteinek fellépése nélkül. A farmakológiai teszt-módszereket az alábbiakban ismertetjük: 1. Akut toxicitás A 7 napos akut toxicitást ébren levő fehér NMRI-egereken a teszt-vegyület intraperitoneális úton történő egyszeri adagolásával határozzuk meg. Az LD50 értéket EDV-n keresztül a probit-analízis módszerrel számítjuk ki [L. Cavalli— Sforza, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, 153. oldal ff.]. 2. Gyomor-perisztaltika vizsgálata A gyomor-perisztaltika meghatározása céljából kb. 200 g súlyú, ketamino-hidroklorid/xilazin narkózisnak alávetett patkányok vena jugularisába tartályos katétert és a tracheába trachealis katétert vezetünk. A gyomorba gyomorszondát kötünk be, mely hármas elágazású csapon keresztül Statham-féle nyomásközvetítővel (P 23 D) van összekötve. A gyomor a piloruson és a kardián egy ligatur által elzáródik. Ezután a gyomorba 3 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot töltünk. A gyomor által kifejtett nyomást Watanabemultirekorder (MC 641) segítségével folyamatosan regisztráljuk. A kísérlet elvégzése során a gyomor perisztaltikus mozgásait óránként 50 mg/kg bárium-klorid tartós intravénás beadásával serkentjük és a gyomor által kifejtett nyomáshullá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
