181543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino-izokinolin- származékok előállítására
181543 A 3-hidroximetiI-izokinolint B. R. Brown és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 1145 (1951)] szerint állítjuk elő. A 3-(2-hidroxi-etil)-izokinolint a 78 127 483 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. Azokat a VI általános képletű izokinolinokat, amelyek képletében n értéke 2, úgy is előállíthatjuk, hogy egy IX általános képletű enolétert — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — hidrogénezünk. A hidrogénezést általában palládium-szén katalizátor jelenlétében, szerves oldószerben, például alkoholban (metanol, etanol) végezzük, és 20 °C körüli hőmérsékleten, 15 atmoszféra nyomáson reagáltatunk. A IX általános képletű enolétert úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű foszforánt — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — Wittig-reakcióban 3-formil-izokinolinnal A. Maercker módszere [Organic Reactions 14 , 270 (1965)] szerint kondenzálunk. A 3-formil-izokinolint J. Teague módszere [J. Amer. Chem. Soc. 73, 688 (1951)] szerint állíthatjuk elő. A X általános képletű foszforánt úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő foszfóniumbromidot vagy -kloridot bázissal (például nátriummetiláttal metanolban vagy butillitiummal dietiléterben vagy tetrahidrofuránban) reagáltatjuk. A 3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból T. A. Crabb és munkatársai módszere [J. C. S. Perkin II. 370 (1977)] szerint állíthatjuk elő. A 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint fenilalaninból S. Yamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967)] szerint állíthatjuk elő. Ha L-fenilalanínt használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (S) alakban kapjuk. Ha D-fenilalanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (R) alakban kapjuk. Ha DL-fenilalanint használunk, akkor az I általános képletű vegyületet (R,S) alakban kapjuk. ' A találmány szerinti új vegyületeket kívánt esetben savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületeket alkalmas oldószerben, savval reagáltatjuk; szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket, vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk; a keletkezett só közvetlenül kiválik, vagy az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különithető el. A találmány szerinti új vegyületeket és/vagy sóikat adott esetben fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyületeknek fájdalomcsillapítóként figyelemreméltó farmakológiai tulajdonságaik vannak. Egyesek közülük gyulladásgátlóként és lázcsillapítóként is különösen értékesek. A fájdalomcsillapító hatás egerekkel végzett állatkísérletekben 0,4 és 10 mg/kg perorális adagokban Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729 (1957)] szerint volt kimutatható. A találmány szerinti egyes vegyületek gyulladásellenes hatását patkányoknál 0,5 és 50 mg/kg közötti perorális adagokkal K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmakodyn., 144, 185 (1963)] szerint mutattuk ki. Egyes vegyületek lázcsillapító hatását patkányoknál 0,4 és 10 mg/kg közötti perorális adagokkal J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appln. Pharmacol., 22,674 (1972)] szerint mutattuk ki. Egyébként a találmány szerinti vegyületek nagyon kevéssé bizonyultak toxikusaknak. Akut toxicitásukat egereknél 3 DL50-ként kifejezve, 900 mg/kg-nál nagyobb perorális adagnak találtuk. Különösen azok a XV általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ezek között is megkülönböztetetten értékesek a következők: (R,S)-4-[(3-metoximetil-5-izokinoli))-imino]-l ,6,11,11atetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]izokinolin, (R,S)-4-[(3-etoximetil-5-ízokinolil)-imino]-1,6,11,1 latetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]izokinolin, (R,S)-4-[(3-propoximetil-5-izokinolil)-imino]- 1,6,11,11atetrahidro-1,3-tiazino[3,4-b]izokinolin. A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászati célokra bázis-alakjukban vagy farmakológiailag elfogadható, azaz a használt mennyiségben nem toxikus sóik alakjában lehet alkalmazni. A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, de az oltalmi kört semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 20,9 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etiI)-N-(3-metoximetiI-5-izokinolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-kärbotioamidot 200 ml, 6 n sósavban 2 óra hosszat 100 °C-on melegítünk, majd az oldatot 60°-on, 40 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 ml, 2 n nátriumhidroxid-oldatban felveszszük, és 200 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40”-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 250 ml etanolból átkristályosítva, 15,6 g (R,S)-4-[(3-metoximetil-5-izokinolil)-imino]-1,6,11,1 la-tetrahidro-l,3-tiazino[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 135°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-metoximetil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot a következő módon állítjuk elő: 14 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 250 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 18,2 g 5-izotiocianáto-3-metoximetil-izokinolint, majd a reakciókeveréket 24 óra hosszat 20°-on keverjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, 10 ml etanollal kétszer és 10 ml dietiléterrel kétszer mosva, 20,9 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3- metoximetil-5-izokinolil)-1,2,3,4-tetrahidro-2-karbotioamidot kapunk. Olvadáspontja 152°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a 871 890 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő. Az 5-izotiocianáto-3-metoximeti!-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 17 ml trietilamin és 55 ml széndiszulfid 80 ml piridinnel készült oldatához - 10°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 22,9 g 5-amino-3-metoximetil-izokinolin 80 ml piridinnel készült oldatát. Miután a reakciókeveréket — 10°-on 4 óra hosszat kevertük, hozzácsepegtetjük 25,2 g diciklohexilkarbodiimid 80 ml piridinnel készült oldatát. A keverést 3 óra hosszat a hőmérsékletnek — 10°-ról +20°-ra való emelkedése közben, majd 20 óra hosszat 20°-on tovább folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 60°-on, 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk, a kapott maradékot 800 ml metilénkloridban felvesszük, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 40°-on, 40 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter izopropiléterben felvesszük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 40°-on 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
