181543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazino-izokinolin- származékok előállítására
181543 20 Torr nyomáson bepárolva, 18,5g 5-izotiocianáto-3- metoximetil-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 88°. Az 5-amino-3-metoximetil-ízokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 78 g 3-metoximetil-5-nitro-izokinolin 2 liter etanollal készült oldatához 8 g, 3%-os palládium-szén katalizátort adunk. A kapott szuszpenzión keverés közben 6 óra hosszat hidrogént buborékoltatunk át, és közben a hőmérsékletet hideg vízfürdő segítségével 20—25°-on tartjuk. A reakciókeveréket ezután szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 60°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropiléterből átkristályosítva, 47 g 5-amino-3-metoximetilizokinolint kapunk. Olvadáspontja 105°. A 3-metoximetil-5-nitro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 68,8 g 3-metoximetil-izokinolint 300 ml, 95%-os(l,83 fajsúlyú) kénsavban feloldunk, az oldatot 0°-on hűtjük, és 30 perc alatt úgy csepegtetjük hozzá 25 ml, 70%-os salétromsav (fajsúlya 1,42) és 100 ml, 95%-os kénsav (fajsúlya 1,83) elegyét, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10° fölé. A keverést 16 óra hosszat tovább folytatjuk, és ezelatt a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk emelkedni. A reakciókeveréket ezután 2 liter jég és víz keverékébe öntjük, és 20%-os ammóniumoldatot (fajsúlya 0,9) 10 pH eléréséig úgy adunk hozzá, hogy a hőmérséklet a 30°-ot meg ne haladja. A kapott sárga oldatot 400 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük, és 50 ml vízzel kétszer mossuk. Magnéziumszulfáton szárítva, szűréssel elválasztva és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, 78 g 3-metoximetil-5-nitro-izokinolint kapunk. Olvadáspontja 91°. A 3-metoximetil-izokinolint a következő módon állítjuk elő: 96 g 3-klórmetil-izokinolin-hidroklorid és 80 g nátriummetilát keverékét 1,5 liter metanolban 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-ra való lehűlése után megszűrjük, és a szüredéket 50°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter metilénkloridban feloldjuk, 150 ml vízzel háromszor mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 82°-on, 0,6 Torr nyomáson desztillálva, színtelen olajként 68 g 3-metoximetil-izokinolint kapunk. A 3-klórmetil-izokinolin-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 110 g 3-hidroximetil-izokinolint hűtés közben úgy adunk hozzá 130 ml tionilkloridhoz, hogy a hőmérsékletet 25—30° - on tartjuk, majd a reakciókeveréket úgy melegítjük egészen a visszafolyatás közben való forralásig, hogy a gázfejlődés ne legyen heves. A forralást 90 percig (a gázfejlődés megszűntéig), majd további 30 percig folytatjuk. A reakcíókeveréket jégfürdőben 5°-on hűtve, a keletkezett pépet szűréssel elválasztva és a szilárd anyagot dietiléterrel mosva, 136 g 3-klórmetil-izokinoiin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 202°. A 3-hidroximetil-izokinolint B. R. Brown és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 1145 (1951)] szerint állítjuk elő. 5 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 9 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-etoximetil-5-izokinolil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 50 ml, 6 n sósavban reagáltatva, 4,8 g (R,S)-4-[(3-etoximetil-5-izokinolil)-imino]-1,6,11,1 la-tetrahidro-l,3-tiazino[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 89°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-etoximetíl-5-izokinoliI)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidpt az 1. példa szerint 7 g 3-etoximetil-5-izotiocianáto-izokinolinból és 5 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból 80 ml etanolban állítjuk elő. A kapott, 9 g termék olvadáspontja 147°. A 3-etoximetil-5-izotiocianáto-izokinolint az 1. példa szerint állítjuk elő úgy, hogy 6,5 g 5-amino-3-etoximetil-izokinolint 16 ml széndiszulfiddal, 4,5 ml trietilaminnal és,6,6 g diciklohexilkarbodiimiddel piridinben reagáltatunk. A kapott 7 g termék olvadáspontja 66°. Az 5-amino-3-etoximetil-izokinolint az 1. példa szerint úg) állítjuk elő, hogy 24 g 3-etoximetil-5-nitro-izokinolint 350 ml etanolban 3,5 g, 3%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A kapott 16,5 g termék olvadáspontja 95°. A 3-etoximetil-5-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 31 g 3-etoxímetil-ízokinolint 135 ml, 95%-os kénsavban 10,2 ml, 70%-os salétromsavval nitrálunk. A kapott 24 g termék olvadáspontja 54°. A 3-etoximetil-izokinolint az 1. példa szerint 40 g nátriumetilát és 40 g 3-klórmetil-izokinolin-hidroklorid 700 ml etano'ban való reagáltatásával állítjuk elő; 31 g halványsárga olajat kapunk. Forráspontja 0,6 Torr nyomáson 110—114°. 6 1. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4,5 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-propoximetil-5-izokinolil)l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot 50 ml, 6n sósavban használva, 3,5 g olajat kapunk. Ezt az olajat 50 ml etanolban feloldjuk, és hozzáadunk 10 ml, dietiléteres, 4 n vízmentes sósavat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztva, etanollal mosva és szárítva, 3,9 g (R,S)-4-[(3-propox metil-5-izokinolil)-imino]-1,6,11,11 a-tetrahidro-1,3-tiazino-[3,4-b]izokinolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 175°. Az (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-N-(3-propoximetil-5-izokinolil,)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot az 1. példa szerint 5,2 g 5-izotiocianáto-3-propoximetil-izokinpHnbol és 3,6 g (R,S)-3-(2-hidroxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból 50 ml etanolban állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja 122°. Az 5-izotiocianáto-3-propoximetil-izokijaolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 20,3 g 5-aminO-3-propoximetilizokinolint piridinben 40 ml széndiszulfiddal, 13 ml trietilaminnal és 19,4 g diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk. Ily módon 7,7 g olajos terméket kapunk. Az 5-amino-3-propoximetil-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 23,1 g 5-nítro-3-propoximetil-izokinolint 500 ml etanolban 2,5 g, 3%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk; 21 g terméket kapunk. Az 5-nitro-3-propoximetil-izokinolint az 1. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 28,2 g 3-propoximetil-izokinolint 8,7 ml, 70%-os salétromsavval 250 ml, 95%-os kénsavban nitrálunk; 16,5 g olajos terméket kapunk. A 3-propoximetil-izokinolint az. 1. példa szerint 32,8 g rátriumpropilát és 36 g 3-klórmetil-izokinolin-hidroklorid 500 ml propanolban való reagáltatásával állítjuk elő. A kapott halványsárga olaj 0,35 Torr nyomáson 98—102°-on forr. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
