181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
3 181535 4 rendkívül fontos, minthogy a ß-anomer a biológiailag hatásosabb. Az „a-anomer” kifejezés alatt tehát azt értjük, hogy egy 1'-helyzetű szubsztituens a gyűrűrendszer síkja alatt helyezkedik el, míg a „ß-anomer” kifejezés alatt azt értjük, hogy az 1'-helyzetű szubsztituens a gyűrűrendszer síkja fölött helyezkedik el. A spektinomicin konfigurációjának a ß-anomerek konfigurációja felel meg. A ß-anomerek fejtenek ki kívánatos biológiai aktivitást. Ezért a spektinomicin biológiailag aktív analógjainak előállítása céljából az 1'-helyzet tekintetében kielégítő szelektivitást kell biztosítani. , Az aktinaminok és aktinamin-származékok közé tartoznak a (VI) általános képletű aminociklitolok. A későbbiekben ismertetésre kerülő találmány szerinti eljárás döntő előnye, hogy szelektíven állíthatók elő egy teljes kémiai szintézisben olyan baktériumelleni hatású anyagok, amelyek a spektinomicin analógjai. Napjainkig nem ismerték ugyanis fel, hogy sokféle spektinomicin-analóg állítható elő olyan eljárással, amely biológiailag aktív, a spektinomicinhez hasonló szerkezetű hattagú hemiketált eredményez delta-hidroxi-oximok delta-hidroxi-ketonokká való átalakítása útján. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy a kiindulási anyagként használt, védett aminocsoportokat hordozó aktinaminok az 5-helyzetű hidroxilcsoportjuknál lépnek reakcióba anélkül, hogy a 2-, 4- vagy 6-helyzetben bármely további ß- vagy a-hidróxilcsoportot meg kellene védeni. így meglepő módon nincs szükség a kiindulási aktinamin 5-helyzettől eltérő helyzetű hidroxilcsoportjainak sok nehézséggel és munkával járó megvédésére a találmány szerinti eljárás végrehajtását megelőzően. A találmány szerinti eljárás további előnye az, hogy a 3'-helyzetben — önmagában vagy maszkírozott vagy látens formában — karbonilcsoport alakítható ki szelektíven egy eliminációs lépésben. A 3'-helyzetû karbonilcsoport a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek különösen fontos, de ugyanakkor nehezen biztosítható jellemzője. A találmány szerinti új előállítási eljárás sematikusan a B reakcióvázlattal szemléltethető. A B reakcióvázlatban R, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg T védőcsoportként aralkoxi-karbonil- vagy adott esetben halogénezett alkoxi-karbonilcsoportot, előnyösen benziloxi-karbonilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás végrehajtására még közelebbi példát mutatunk be a C reakcióvázlatban. Bár e reakcióvázlat (1) lépése szerint mind az a, mind a ß-anomer előállítható, előnyösen a ß-anomert állítjuk elő, ezt az a-anomertől az eljárás bármely további lépését követő elkülönítési műveletben szeparálva. A kezdeti kapcsolási reakcióban fel lehet használni egy, a kereskedelemben beszerezhető enantiomer cukrot, amikor a ß-anomer nagy arányban fog képződni. Ugyanakkor bármely közti- vagy végterméket epimerizálhatunk a ß-anomer mennyiségének növelése céljából. Itt jegyezzük azt is meg, hogy anomerelegyek is felhasználhatók baktériumelleni szerek hatóanyagaként, minthogy biológiai aktivitást fognak kifejteni a bennük lévő aktív anomerre tekintettel. Bár kétségkívül Ő-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek a biológiailag hatásos anomerek, az említett kifejezést nem lehet korlátozottan értelmezni, hiszen az a-anomerck is jelen lehetnek anélkül, hogy a ß-anomer hatását rontanák. Ugyanakkor valamely spektinomicin-analóg aanomeijét a megfelelő ß-anomerre lehet anomerizálni. Az anomereket egymástól a találmány szerinti eljárás bármely lépését követően elválaszthatjuk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során új köztitermékek képződnek. Ezek a (II) általános képletű vegyületek — amelyek képletében a helyettesitők jelentése a korábban megadott —, illetve a (II) általános képletű vegyületek származékai, amelyeknél a 2'-helyzetű hidroxilcsoport acilezve, előnyösen acetilezve lehet. Újak továbbá a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a helyettesítők jelentése a korábban megadott és R,s 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A (IÍIb) általános képletű vegyületek esetén a hemiketál részben vagy teljesen nyitott ketonos formában lehet. Ez a két forma a D reakcióvázlatban bemutatott egyensúlyban lehet egymással. Áttérve a találmány szerinti eljárás részletes ismertetésére mindenekelőtt azt szeretnénk kiemelni, hogy az eljárással tulajdonképpen maga a spektinomicin is előállítható. A (VIII) képletű spektinomicin egy aminociklitol antibiotikum, amelynek szerkezetében egyedülálló az, hogy egy egyetlen cukor komponens kondenzálva van egy aktinaminhoz mind egy ß-glükozid-kötössel, mind egy hemiketálkötéssd. Az ezeknek az egyedülállóan kondenzált spektinomidn-analógoknak az előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás tulajdonképpen egy olyan szintézis, amelynek során egy cukor-származékot és egy védett aktinamint kapcsolunk egymáshoz. A cukor természetes vagy mesterséges eredetű, illetve királis vagy akirális lehet. A találmány szerinti eljárás két lényeges lépésből állhat. E lépések végrehajtására az E és az F reakdóvázlatokban mutatunk be lehetséges változatokat. Az 1 a. lépés végrehajtását megelőzően egy (Via) általános képletű aktinamin-származék két aminocsoportját meg kell védeni egy-egy olyan ismert védőcsoport felvitele útján, mint például az aralkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil- vagy adott esetben halogénezett alkoxi-karbonilcsoportok. Például az aminosavak benziloxi-karbonii- és terc-butoxi-karbonilszármazékainak előállítását, illetve a védőcsoportok lehasitását Boissonas, R. A. részletesen ismerteti „Selectively Removable Amino Protective Group used in the Synthesis of Peptides” c. dkkében, amely az Advances in Organic Chemistry, 3. 159—190 (1963) szakirodalmi helyen jelent meg. Az aminocsoport védelmére alkalmas terc-butoxi-karbonilcsoport használatát ismerteti továbbá az 1976. szeptemberében megjelent, „BOC—OH” dmű ALDRICH Technical Information Bulletin kiadvány is. A triklór-etoxi-karbonilcsoport aminocsoport megvédésére való használatát Windholz és munkatársai ismertetik a Tetrahedron Letters, 2555 (1967) szakirodalmi helyen. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt aktinaminok önmagukban ismert módszerekkel, például a Suami és munkatársai által a Bull. Chem. Soc. Jap., 43. 1843 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő. Ugyanígy a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt cukrok kereskedelmileg hozzáférhetők, vagy önmagában ismert módszerekkel, például a Mochalin és munkatársai által a Chem. Hét. Comp., 699 (1977) [a Kim. Heterodkloszojegyiny., 867 (1977) szakirodalmi helyen megjelent cikk angol fordítása] szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Az la. lépés végrehajtása során egy (Via) általános képletű aktinamint kapcsolási reakcióba viszünk egy (Vila), (VHb) vagy VIIc) képletű cukorral. Ez a kapcsolási reakció N,N-dimetil-formamidban vagy más hasonló oldószerben, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
