181535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spektinomicin új analógjainak előállítására
5 181535 6 például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban hajtható végre, néha egy bázis jelenlétében. A reagáltatás igen hatékonyan hajtható végre nitrogénatmoszférában normál hőmérsékleten és nyomáson, miként ezt egy hasonló reakcióval kapcsolatban Lemieux és munkatársai a Can. J. Chem., 51., 53 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik. A reagáltatás tehát általában 0 °C és 45 °C-on hajtható végre, az aktivált cukort 0,01—0,5 mólos oldat, az aktinamjnszármazékot szintén 0,01—0,5 mólos oldat formájában használva, illetve 1 mól aktinaminra vonatkoztatva 0,2—4 mól cukrot alkalmazva. Előnyösen 20—30 °C-on dolgozunk dimetil-formamidban, a cukor : aktinamin arányt 3:2 és 2: 3 között megválasztva. A reakcióidő 4 óra és 1 hét között változhat, előnyösen azonban 24—48 óra. Egy képződött (Va), (Vb) vagy (Ve) általános képletű vegyületet általában elkülönítünk a reakcióelegyből koncentrálás vagy koncentrálás és fölöslegben vett vízzel végzett intenzív keverés útján. Az így kapott csapadékot azután kloroformmal felvesszük, majd ezt követően szárazra pároljuk az így kapott oldatot, nyers oxim köztitermékhez jutva. Az a- és a ß-anomerek ezután elválaszthatók egymástól szilikagélből álló oszlopon végzett kromatografálás útján, metanol és kloroform 1:99 és 2:98 közötti arányú elegyét használva eluálószerként. Természetesen használhatunk egyéb elkülönítési módszereket, például extrahálást, kristályosítást, kromatografálást vagy ezek tetszőleges kombinációit is. Az lb. lépés végrehajtása során egy (Va) általános képletű vegyület oximesoportját eltávolítjuk, egy (IVa) általános képletű gyűrűs hemiketált képezve. Ezt a műveletet a Lemieux és munkatársai által a Can. J. Chem., 51. 19 (1973) szakirodalmi helyen, illetve a Mallams és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkins 1,1097 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekhez hasonló dezoximálási módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. így például úgy járhatunk el, ho^y a nyers oximot vagy egy, már elkülönitett a- vagy ß-anomer oximot egy oldószerben feloldjuk, majd a kapott oldathoz acetaldehidet és sósavat adunk. Az oxim kezdeti koncentrációját az oldószerben 0,01—1,5 mólosra, előnyösen 0,1—0,3 mólosra, míg az acetaldehidnek az oximra vonatkoztatott mólarányát 1:1 és 80:1 közötti arányértékre állítjuk be. Ugyanakkor 1 n sósavoldatot is adagolunk mintegy 2:3 mólarányban az oximra vonatkoztatva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,75 óra és 5 nap közötti időn át keverjük, majd ezután adott esetben nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá és még 15 percen át keverést végzünk. Alternatív módon a hosszabb keverés után a reakcióelegyet közvetlenül kromatografálásnak vethetjük alá, amikor a szilikagél közvetlenül eltávolítja a sósavat a tisztítási művelet közben. Egy (IVa) általános képletű vegyületet az előzőekben említett hagyományos elkülönítési módszerek valamelyikével különíthetjük el. Az egyik ilyen módszer a reakcióelegy szűrése, majd a szűrlet vákuumban végzett bepárlása, amikor a nyers terméket kapjuk. Itt ismét a nyers terméket szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás frakcionálásnak vethetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol mintegy 95:5 arányú elegyét használva. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint azonos anyagot tartalmazó frakciók összeöntése, majd vákuumban végzett bepárlás útján a (IVa) általános képlet alá eső a-, illetve ß-anomer különíthető el. Az lb. lépés szerinti dezoximálási művelethez nátriumhidrogén-karbonáttól eltérő bázisokat is használhatunk, mindenképpen biztosítanunk kell azonban a nedvesség távoltartását abból a célból, hogy megakadályozzuk azoknak a gyűrűs köztitermékeknek a bomlását, amelyek a találmány értelmében előállítandó végtermékekhez nélkülözhetetlenek. Ezért tehát olyan bázisokat kell használnunk, amelyek nem támadják meg az acetátokat, így például hidroxidokat nem használhatunk fölöslegben. A hasznosítható bázisok közé tartoznak például a benzoátok vagy a kálium-hidrogén-foszfát. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen az aeetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy a dimetil-formamidot említhetjük. Az előnyös oldószer az acetonitril. Az le. lépésben egyidejűleg megy végbe egy (TVa) általános képletű vegyület cukor-részéről egy vagy két helyettesítő eltávolítása, illetve a 4'-helyzetből történő ß-eliminäcio útján 3'-helyzetű karbonilcsoport kialakítása, és így egy (Illa) általános képletű vegyület előállítása. Egy további elimináció eredményeképpen 4',5'-helyzetű kettőskötés alakulhat ki. Az le. lépést 0—80 °C-on 2 óra és 1 hét közötti reakcióidővel bázis-rendszer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra felhasználható bázis-rendszer bázisként például káliumhidrogén-karbonátot, trietil-amint, piridint vagy alkoholátokat tartalmazhat. Előnyös kálium-hidrogén-karbonátból és acetonitrilből álló bázis-rendszer alkalmazása. 0—20 mólekvivalens bázist használhatunk, de előnyös 1—10 mólekvivalens használata. Az le. lépés végrehajtásának módja függ ugyanakkor a cukor-rész, illetve az aktinamin-rész védőcsoportjainak minőségétől. Általában a cukor-rész védőcsoportjait könnyebb eltávolítani, mint az aktinamin-rész védőcsoportjait. Az le. lépést mindenképpen a fontos 3'-helyzetű karbonilcsoport (vagy látens formája) enyhe körülmények között és szelektív módon eliminálással végzett előállítására szolgáló új eljárásnak kell tekinteni. Az eliminációt szenvedő 4'- és 6'-származékokkal végzett kísérleteink során megállapítottuk, hogy például az acetátok ecetsavat a benzoátok benzoesavat, a benziléterek benzilalkoholt, míg a halogenidek hidrogén-halogenideket szabadítanak fel az elimináció során. Ezek azonban az le. lépésben bekövetkezhető eliminációra csupán példák. A találmány szerinti eljárásban felhasznált köztitermékeket, de különösen az le. lépés szerint előállítható köztitermékeket felhasználhatjuk igen sokféle analóg vegyület előállítására Ezeket az előállítási módszereket az jellemzi, hogy az adott kiindulási köztitermék funkciós csoportját megváltoztatjuk ismert módszerekkel, például halogénezéssel, redukálással, oxidálással, vagy láncnövelési reakcióban. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során néhány esetben az le. eliminációs lépés kísérőjelenségeként a 3'-helyzetü szénatomhoz kapcsolódó oxigénatom helyettesítője a 2'-helyzetű oxigénhez migrálhat és ugyanakkor 3'-helyzetű karbonilcsoport alakul ki. Ez a jelenség játszódik le, amikor egy (IVa) általános képletű vegyület egy (Illa) általános képletű vegyületté vagy egy (TVc) általános képletű vegyület (lile) általános képletű vegyületté alakul át. Más esetekben viszont a 3'-helyzetű oxigénatom helyettesítője nem migrál el, és így ilyenkor maszkírozott vagy látens 3'-helyzetű karbonilcsoport képződik, ezek az enol-származékok. Példaképpen egy (IVb) általános képletű vegyület (Illb) általános képletű vegyületté átalakítását említjük. Az enol-származékok hemiketálok vagy nyitott keton-jellegű izomerek formájában vagy e két forma keverékeiként létezhetnek. Mindkét féle előállítási mód azonban új, hasznos és szelektí v módszer, amely végeredményben a spektinomicinnel analóg és a 3'-helyzetben karbonilcsoportot hordozó vegyületet ad. A maszkírozott vagy látens 3'-karbonilcsoportot hordozó származékoknak egyedülálló kémiai tulajdonsága5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
