181518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
*1 181518 12 10. példa n 5-Ciano-1 6-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 300 mg 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 4 ml éterrel készített oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 3,4 ml klórszulfonilizocianát-oldatot (amelyet az 1. példa szerinti módon állítunk elő), a reakcióelegyet 30 perc alatt 0 °C hőmérsékletre melegítjük, és hozzácsöpögtetünk 3,4 ml, metilénkloridos trietilamin-oldatot (ezt szintén az 1. példa szerinti módon állítjuk elő). Az elegyet egy órán át 0 °C, majd 15 percen át 20 °C hőmérsékleten keverjük, ezután jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztítás (éter) után 80 mg címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2205, 1733, 1651, 1602, 1245, 974 cm A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 10. a) 5,6-Dihidro-5-jód-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin-metilészter Az 1. a) példa szerinti módon járunk el, 1,05 g 16-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaglandin-F^-metilészterből kiindulva 1,38 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3410, 1732, 1602, 975cm“1. 10. b) 5,6-Dihidro-5-jód-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 1,20 g, 10. a) példa szerinti módon előállított diói 9 ml piridin és 2,4 ml ecetsavanhidrid elegyével készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 : 1 arányú pentán-éter eleggyel kovasavgélen átszűrjük. Ily módon 1,31 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHCI3): 2958, 2950, 1732, 1602, 1245, 976 cm“1. 10. c) 16-Fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát Az l.c) példa szerinti módon járunk el, 1,25 g, 10. b)példa szerinti módon előállított diacetátból és 6 ml 1,5-diazabicík'o[4.3.0]non-5-én-ből kiindulva olajszerű anyag alakjában kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelyet nyerstermék alakjában használunk fel. II. példa 5-Ciano-16-fenil-17,18,19,20-tetranor-prosztaciklin 610 mg, 10. példa szerinti módon előállított vegyület 28 ml metanollal készített oldatához 6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten argon atmoszférában. Ezután vákuumban bepároljuk, 15 ml nátriumklorid-oldatban felvesszük, pH- ját 1%-os citromsav-oldattal 7-re beállítjuk, és metilénkloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumot nátriumklorid-oldattal egyszer kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 9 : 1 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kovasavgélen átszűrve tisztítjuk, ily módon 390 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3310, 2930, 2860, 2212, 1712, 1650, 1602, 976cm“1. 12 példa 5-Ciano-13,14-dihidro-16-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 1,15 g 13,14-dihidro-16-metil-prosztaciklin-metilészter-11,15-diacetát 15 ml abszolút éterrel készített oldatához — 70 °C hőmérsékleten hozzácsöpögtetünk 13 ml klórszulfonihzocianát-oldatot (amelyet az 1. példa szerinti módon állítunk elő), az elegyet 30 perc alatt 0°C hőmérsékletre melegítjük, hozzácsöpögtetünk 13 ml, metilénkloriddal készített trietilamin-oldatot (amelyet szintén az 1. példa szerinti módon állítunk elő), az elegyet egy órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd jéghideg nátriumhidrogénkarbonátolda ba öntjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban 25 °C hőmérsékleten bepároljuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás (éter) tisztítás után 300 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2960, 2932, 2203, 1730, 1650, 1250 cm“1. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő. 12. a) 5,6-Dihidro-13,14-dihidro-5-jód-16-metil-prosztaciklin-metilészter Az 1. a) példa szerinti módon járunk el, 2,1 g 13,14-dihidro-1 n-metil-prosztaglandin-F^-metilészterből kiindulva 2,6 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 3600, 3400, 2930, 1730 cm“1. 12. b) 5,6-Dihidro-13,14-dihidro-5-jód-16-metil-prosztacikli n-metilészter-11,15-diacetát Az 1. b) példa szerinti módon járunk el, 2,50 g, 12. a) példa szerinti módon előállított dióiból kiindulva kromatográfiás tisztítás után 2,70 g címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHC13): 2958, 2950, 2855, 1732, 1245cm“1. 12. c) 13,14-Dihidro-16-metil-prosztaciklin-metilészter-1I,!5-diacetát Az 1. c) példa szerinti módon járunk el, 2 g, 12. b) példa szerinti módon előállított vegyületből és 10 ml 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én-ből kiindulva állítjuk elő a címben szereplő vegyületet, amelyet nyerstermékként használunk fel. 13. példa 5-Ciano-13,14-dihidro-16-metil-prosztaciklin Az 5. példa szerinti módon járunk el, 250 mg, 12. példa szerinti módon előállított vegyületből és 2,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatból kiindulva 5 ml metanolban 145 mg címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában. IR-spektrum (CHCI3): 3600, 3300, 2930, 2862, 2212, 1710cm“1. 14. példa 5-Ciano-N-metánszulfonil-prosztaciklin-karboxamid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
