181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
31 181457 32 legítjük. Az enyhén színes homogén oldatot 1 óráig jéggel hűtjük és a nyers terméket szűréssel izoláljuk. Minimális mennyiségű hideg etanollal kétszer mossuk, majd a szűrőpogácsán száraz nitrogén átáramoltatásával szárítjuk. 33,7 g szilárd anyagot kapunk. Ha a visszafolyató hűtő alkalmazása melletti melegítéskor a reakcióelegyet lassan betöményedni hagyjuk, körülbelül a felényi térfogatra az oldószer elpárologtatásával, a nyers termék kihozatala 77 g-ra emelkedik. A terméket metanolból átkristályosítva tiszta (12/1') képletű di-p-nitrobenzil-malonátot kapunk. 23,4 g (12/10 képletű vegyület, 10 g Se02 és 30—40 ml xilol elegyét egy olajfurdőbe merülő lombikban keverjük. A fürdő hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt 130—135 °C-ra emeljük. Eközben a reakcióelegy fokozatos elsötétedését figyelhetjük meg. A 4 órás 130—135 °C-on történő melegítés után az oldhatatlan maradék legnagyobb része fekete szelén. Az elegyet lehűtjük, a vizet MgS04-el kivonjuk és „Celite”-t adunk hozzá a szűrés megkönnyítésére. Az elegyet „Celite”-n keresztül szűrjük, a szűrőpogácsát xilollal és kis mennyiségű EtOAc-al mossuk. Végső térfogat 60 ml. 100g-os Baker szilikagél oszlopot készítünk elő benzollal és 10 ml szűrletet engedünk át rajta. Növekvő mennyiségű EtoAc-ot tartalmazó benzollal eluáljuk, és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. Miután egy 2%-os etilacetát/benzolos frakciót, és két 10%-os EtOAc benzolos frakciót levettünk, a harmadik 10%-os és az első 20%-os EtOAc/benzolos frakció tartalmazta a termék fő tömegét (1,6 g, a 10ml-es szűrletből) ahogy azt vékonyréteg kromatográfia alapján becsülni lehet (20% EtOAc/CHC13; szilikagél GF). Benzolból átkristályosítva (1 g 50 ml-ben, és 1/3 térfogatra betöményítve, és 1 ml vizzel telített benzollal iniciálva) 0,24 g (12/2') képletű vegyületet kapunk. O.p.: (117) 121—122 °C. F. lépés (AS reakcióvázlat) 1,468 g (1,53 mmól) 12/3 képletű vegyületet (mólsúly 962) feloldunk vízmentes magnézium-szulfáttal szárított CH2C12- ben, leszűrjük, N2 áramban betöményítjük és nagy-vákuumban tovább szárítjuk a felhasználásig. 24 ml THF-ban (LAH-ról frissen desztillálva) feloldjuk a (12/3) képletű vegyületet és az oldathoz — 20°C-on 0,206 ml (2,56 mmól) vízmentes piridint adunk (mólsúly 79, sűrűség=0,982). N2 atmoszféra alatt történő keverés közben 249 mg (2,47 mmól) frissen desztillált tionil-kloridot (mólsúly = 119) adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet ezután 10 percig —20 °C-on, majd fél óráig 0 °C-on, végül egy óráig 25 °C-on keverjük. A piridin-hidrokloridot N2 atmoszféra alatt leszűrjük és 20 ml THF-el mossuk. A szűrletet N2 atmoszféra alatt betöményítjük, majd nagy-vákuumban szárítjuk. A kapott sárga habot 25 ml vízmentes THF-el felvesszük és a keletkezett kis mennyiségű narancsvörös oldhatatlan anyagot N2-ban leszűrjük. A szűrletet a fenti hab-formára alakítjuk vissza. Ezt a frissen készített klórvegyületet keverés közben egyesítjük 678 mg (3,36 mmól) tributilfoszfinnak 36,5 ml 9:1 arányú DMF : H20 eleggyel készített szuszpenziójával, majd 294 mg (1,69 mmól) kálium-hidrogénfoszfátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on 35 percig keverjük. 120 ml EA-tal és 60 ml sós vízzel történő hígítás után a rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk EA-tal. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és N2 áramban betöményítjük. A koncentrátumot nagy-vákuumban szárítva (12/4) képletű vegyületet kapunk. A kapott anyagot 100 g szilikagéllel kromatografáljuk (magasság 25 cm, d=4cm (CHCl3-at alkalmazva és 0,5%os CHCl3-ban oldott MeOH-val eluáljuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, N2 áramban betöményítjük és nagy-vákuumban szárítjuk. (12/4) képletű vegyületet kapunk. A szennyezett frakciókat újra kromatografáljuk szilikagélt tartalmazó vékony lemezeken és 50%-os aceton) hexán eleggyel eluáljuk. A kívánt u.v. sávot CHCl3-mal és EA-al extrahálva további (12/4) képletű vegyületet kapunk. G) lépés (AT reakcióvázlat) Vízmentes Linde 4A molekulaszűrővel szárított 8,5 ml pentánhoz 0,2 ml (3,9 mól) brómot adunk. Ebből a 0,45 mólos brómoldatból l,8ml-t adunk 0°C-on, keverés közben N2 atmoszférában cseppenként egy 0,706 g (0,746 mmól) (12/4) képletű vegyületet tartalmazó oldathoz, amely a (12/4) képletű vegyületet 18 ml THF-ben (LAH-ról frissen desztillálva) és 5,2 ml Et20-ban (Linde 3A 1/16" molekulaszűrővel szárítva) tartalmazza. 15 perc múlva 0,42 ml (3,03 mmól) trietilamint (mólsúly= 101, sűrűség =0,729) adunk hozzá 0°C-on, majd rögtön ezután 10,5 ml jéghideg DMF-et (amit kálciumszulfátról desztilláltunk 40 Hgmm nyomáson, és Linde 4A molekulaszűrő felett tartottuk), adunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk további 2 óráig. A reakcióelegyet ezután 3,1 ml 1 mólos KH2P04, 70 ml víz és 100 ml EA jéghideg keverékéhez öntjük keverés közben. A képződött rétegeket szétválasztva, a vizes fázist NaCl-al telítjük és EA-al újra extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sós vízzel egyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és szűrjük. A szűrletet N2 áramban betöményítve és nagy vákuumban szárítva nyers (12/5) képletű vegyületet kapunk. Ezt az anyagot kloroformmal elkészített 60 g szilikagéloszlopon (átmérő 2,8 cm) kromatografáljuk és 100 ml 2%os etilacetát-kloroform eleggyel, és 100 ml 4%-os EA-kloroform eleggyel eluáljuk, majd a kromatográfiás maradékot 5%-os EA-kloroform eleggyel eluáljuk. A tiszta (12/5) képletű vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, N2 áramban betöményítjük és nagy-vákuumban szárítjuk. H) lépés (AU reakcióvázlat) 29 mg (0,23 mmól) vízmentes ezüst-fluoridhoz 3,5 ml vízmentes piridinben oldott 146 mg (0,14 mmól) (12/5) képletű vegyületet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, sötétben egy óráig keverjük, majd 20 ml hideg vizet és 30 ml EA-ot tartalmazó oldatba öntjük. A képződött rétegek szétválasztása után a vizesfázist EA-tal kétszer, és kloroformmal egyszer extraháljuk. A szerves fázisokat először vízzel, majd sós vízzel egyszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, leszűrjük és N2 áramban betöményítjük. Nagy-vákuumban történő szárítás után (12/6) képletű vegyületet kapunk. Preparatív vékonyréteg kromatográfiásan tisztítva (eluálószer=40%-os aceton-hexán elegy; a kívánt u.v. sáv ismételt extrakciója nagy mennyiségű kloroformmal történik) enyhén szennyezett (12/6) képletű vegyületet kapunk. Szilikagélen újra kromatografálva és eluálószerként EA és kloroform elegyét használva megkapjuk a tiszta (12/6) képletű vegyületet. I) lépés (AV reakcióvázlat) 0,9 ml kollidinben (porított KOH-ról desztillálva 30 Hgmm nyomáson) feloldunk 77 mg (0,082 mmól) (12/6) képletű vegyületet és az oldatot 13,4 mg(0,l mmól) vízmentes LiJ-ra öntjük, amit előzőleg vákuumban, P205 — felett néhány órát 100 °C-on szárítottunk. A reakcióelegyet keverés közben N2 áramban olajfürdőn 120 °C-ra melegítjük. 30 perc melegítés után 25 °C-ra hűtjük, CH2Cl2-vel hígítjuk és N2 áramban történő betöményítés, valamint nagy-vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 16
