181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
21 181457 :yo bonildioxi-etil]-4-vinil-2-azetidinon előállítása (AD reakcióvázlat) ' Szobahőmérsékleten (25 °C) 61 mg 26 (5R,6S,8R) vegyület (0,141 millimól) 2 ml 0,5 n metanolos sósavoldattal készült oldatát 3 órán át keveijük, majd 0 °C-ra hűtjük és 5 ml 5 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük. Az oldatot ezután 5—5 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített extraktumot pedig 5—5 ml vízzel kétszer és 10 ml nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és 10 a szűrletet vákuumban olajjá bepároljuk. Az utóbbit preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, futtatószerként 10% etil-acetátot tartalmazó kloroformot használva. így 44 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 15 A D) lépésben ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi izomerek állíthatók elő: 26 (5R,6R,8R) -*• 27 (5R,6R,8R) 26 (5R,6R,8S) - 27 (5R,6R,8S) 20 26 (5R,6S,8S) - 27 (5R,6S,8S) 26 (5S,6R,8R) -4 27 (5S,6R,8R) 26 (5S,6R,8S) - 27 (5S,6R,8S) 26 (5S,6S,8R) - 27 (5S,6S,8R) 26 (5S,6S,8S) - 27 (5S,6S,8S) 25 E) lépés A 28 (5S,6S,8R) vegyület előállítása (AE reakcióvázlat) 101 mg bisz-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-propil)-diszulfid (0,19 millimól) 1,5 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatát - 25 °C- 30 ra lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk cseppenként 135 mg elemi bróm molekulaszita fölött szárított szén-tetrakloriddal készült, összesen 2,2 ml térfogatú oldatából 0,5ml-t (ez megfelel 0,19 millimól bróm adagolásának). A kapott narancssárga oldatot — 20 °C-on 5 percen át kever- 35 jük, majd hozzáadjuk 54 mg 27 (5R,6S,8R) vegyület 0,5 ml, molekulaszita fölött szárított metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegy színe sárgára halványul. A reakcióelegyet ezután 5—10 perc leforgása alatt 0 °C-ra melegedni hagyjuk. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (szili- 49 kagélen 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot vagy 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva futtatószerként) tanúsága szerint olyan fő folt észlelhető, amely Rf és a Ce4+(H+)-ionnal szembeni hőjellemzők tekintetében eltérő akár a diszulfidétől, akár a kiindulási 4-vinil-2-azetidi- 45 non-származékétól. A reakcióelegyet nitrogéngázatmoszférában 0,5 ml-re betöményítjük, közvetlenül sávban felviszszük két, 203-szor 203 mm-es szilikagél-lapra (1000 mikron vastag) és 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal futtatást végzünk. Az ibolyántúli fény alatt láthatóvá váló 50 fő sávot lekaparjuk, illetve etil-acetáttal extraháljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. F) lépés A 14 (5S,6S,8R) vegyület előállítása (AF reakcióvázlat) 79 mg 28 (5S,6S,8R) vegyület (0,162 millimól) 1,0 ml, 55 kalcium-hidridről ledesztillált és molekulaszita fölött tárolt dimetil-szulfoxiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 25 DBU-t (0,19 millimól) adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyet vizes kálium-dihidrogén-foszfátoldatba öntjük, majd a vizes elegyet többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nitrogéngázatmoszférában bepároljuk. A 42 mg-nyi nyers terméket 203-szor 203 mm-es és 1000 p vastag szilikagél-lemezre felvisszük, majd 20% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal futtatást végzünk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Analóg módon állíthatók elő az alábbi izomerek is: 14 (5R,6R,8R), 14 (5R,6R,8S), 14 (5R,6S,8S), 14 (5S,6R,8R), 14 (5S,6R,8S), 14 (5R,6S,8R) és 14 (5S,6S,8S). G) lépés Az I általános képletű vegyületek közé tartozó 9 képletü vegyület különböző izomereinek előállítása A 12. példa D—K) lépéseiben ismertetett módon eljárva, de természetesen a 14 vegyület megfelelő izomereiből kiindulva az alábbi vegyületek állíthatók elő: I (5R,6R,8R), I (5S,6S,8S), I (5R,6R,8S), I (5S,6S,8R), I (5R,6S,8R), I (5S,6R,8S) és I (5R,6S,8S), I (5S,6R,8R). 14. példa bisz-(4-Nitro-benziloxi-karbonil-amino-propil)-diszulfid előállítása (AG reakcióvázlat) Nitrogéngázatmoszférában — 20°C-on 11,9 g (0,044 millimól) 3-(4-nitro-benziloxi-karbonil-amino)-propántiol 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,21 ml (0,022 millimól) elemi brómot adunk, majd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és a hideg oldatot 15 percen át keveijük. Az oldatot ezután 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 200 ml 1 mólos foszfátpufferrel (pH-ja 7,0), 200 ml 1 mólos kálium-dihidrogén-foszfáttal, 200 ml vízzel, 100 ml vizzel és végül 200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szüljük, a szűrletet pedig vákuumban bepároljuk. A kapott sárga csapadékot szilikagélen kromatografáljuk, 5% etil-acetátot tartalmazó kloroformmal eluálva. így a kristályos cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (CH2C12): p 3,04 (NH), 5,96 (karbonilcsoport), 6,22 és 6,61 (nitrocsoport) 15. példa Az előző és a később következő preparatív példákban ismertetett módon a következő I általános képletü vegyületek állíthatók elő (a táblázat első vegyülete a 12. vagy 13. példa szerinti vegyület): Avegyület sorszáma R° —SR8 Konfiguráció ció X max NMR-spektrum (8-ban kifejezett eltolódások) 8-betyzetu CH, 5-helyzetű CH Egyéb 1 CH3CH(OH)— H —S(CH2)3NH2 305 1,23 4,07 CH2C//2NH2 :3,05 CH3CH(OH)— H 3-piridiltio 300 11
