181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 181457 Bejelentés napja: 1978. X. 12. (ME—2217) Uniós elsőbbsége: 1977. X. 19. (843.378) 1977. X. 19. (843.375) Amerikai Egyesült Államok Nemzetközi osztályozás: NSZOj C 07 D 487/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XI. 29. Megjelent: 1985. VI. 30. í® Szabadalmi Tár. /) NÍL. tulajdonJ^-^ Feltalálók: Szabadalmas: Christensen, Burton Grant, vegyész, Metuchen, New Jersey, Merck and Co., Inc., Rahway, Johnston, David Bruce Randolph, vegyész, Warren, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Schmitt, Susan Margaret, vegyész, Scotch Plains, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás azabicikloheptén-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új, antibiotikumként hasznosítható I általános képletű 7-oxo-l-aza-biciklo-[3.2.0]hept-2- -én-2-karbonsav-származékok — a képletben R6 jelentése hidroxi-(l—4 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, RB jelentése adott esetben hidroxi-, karboxi-, benziloxi-karbonil- vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített, 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, helyettesítetlen piridilcsoport vagy valamely —(CH2)n—NQT általános képletű csoport, és az utóbbiban T jelentése hidrogénatom vagy —C(NH)—NH2 vagy —CH=NH csoport, Q jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 1 és 8 közötti egész szám, és az alkilénlánc adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha R7 hidrogénatomot jelent és R6 jelentése 2-hidroxi-etilcsoport, akkor R8 jelentése 2-amino-etilcsoporttól vagy ez utóbbi N-helyettesített származékától eltérő — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A 3 950 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertté vált az I általános képletű vegyületekkel analóg szerkezetű, antibiotikumként ható tienamicin, azaz a 3-(2-amino-etiltio)-6-(l-hidroxi-etiI)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav. Az I általános képletű vegyületek rendkívül fontos szü-2 kebb csoportját alkotják az la általános képletű vegyületek, amelyekben R8 jelentése a fenti. Szakemberek előtt jól ismert az a tény, hogy az orvosok részéről állandó az igény új antibiotikumokra. Ez azzal a 5 sajnálatos ténnyel függ össze, hogy bármely adott antibiotikumnak nincs állandó hatékonysága, mert a folyamatosan széles körben történő alkalmazása eredményeképpen az adott kórokozó rezisztens törzsei fejlődnek ki. Az ismert antibiotikumok további hátránya az, hogy csak bizonyos 10 típusú mikroorganizmusokkal szemben hatásosak. Ezért az egész világon tovább folyik a kutatás új antibiotikumok kidolgozására. Azt találtuk tehát, hogy az I általános képletű vegyületek az antibiotikumoknak olyan új osztályát alkotják, amelyek 15 egyaránt hasznosíthatók az ember- és az állatgyógyászatban, valamint élettelen rendszereknél, minthogy széles körben hatásosak olyan kórokozókkal szemben, mint a Gram-pozitív baktériumok (például a Staphylococcus auresus, Streptomyces pyogenes és a Bacillus subtilis) és a Gram-negatív 20 baktériumok (például az Escherichia coli, Proteus morganii, Serratia, Pseudomonas és Klebsiella baktériumok). Az I általános képletű vegyületek közül az la általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban ábrázolt totálszintézissel állíthatók elő. 25 Az A reakcióvázlatban ábrázolt totálszintézis végrehajtá, sa során közelebbről az alábbiakban ismertetett módon járunk el. A kiindulási anyagként használt 4 4-(2-szubsztituált-vi nil-2-azetidinon-vegyületeket egy I R'-oxibutadién és a 2 30 klórszulfonil-izocianát reagáltatása útján állítjuk elő. Ezt a 181457
