181457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azobiciklo-heptén-származékok előállítására
3 181457 4 reagáltatást adott esetben valamilyen oldószer, például dietiléter, etil-acetát, kloroform vagy metilén-klorid jelenlétében — 78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten néhány perc és 1 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre, amikpris egy 3 vegyületet kapunk. Az R1 csoport egy könnyen eltávolítható, acil-típusú védőcsoport (például egy alkanoil- vagy aralkanoilcsoport), amely olyan csoportot vagy csoportokat tartalmaz, amelyek a végrehajtani kívánt reakciósorban nem okoznak zavart. (1 + 2 -* 3 -* 4). A 3 közbenső terméket először redukció útján a megfelelő szulfinamid-származékká alakítjuk, majd az utóbbit 6—8 pH-n hidrolizáljuk, amikoris a megfelelő 4 vegyületet kapjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy a 3 vegyületet tartalmazó reakcióelegyet 0—25 °C- on és 6—8 pH-n 5—30 percen át egy redukálószer, például náírium-szulfit vagy tiofenol vizes oldatával érintkeztetjük, amikoris a 4 vegyületet kapjuk. A4-* 5 reakció redukció, és előnyösen hidrogénezés útján hajtjuk végre, mégpedig úgy, hogy a redukálandó vegyületet oldószerben, például dietiléterben, etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy etanolban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 2 óra közötti időn át 1—10 atm nyomású hidrogéngázzal kezeljük egy hidrogénező katalizátor, például platina, platina-oxid vagy 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Az J -* 6 reakciót, vagyis a védőcsoport lehasítását rendszerint célszerűen akkor hajtjuk végre, ha R1 jelentése acilcsoport. A védőcsoport lehasításának célja a későbbi alkilezési lépés, azaz a 7 -* 8 reakció lehetővé tétele. A védőcsoport lehasítását előnyösen alkoholízis útján, egy 1—6 szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban a megfelelő alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát jelenlétében hajtjuk végre. Rendszerint a reakcióidő 5 perc és 1 óra, illetve a reakcióhőmérséklet -10 °C és +25 °C közötti. Ezután a 6-* 7 reakciót hajtjuk végre, azaz a 6 vegyületbe az R2 és R3 védőcsoportokat visszük be abból a célból, hogy megfelelően védett vegyületet kapjunk az ezután következő alkilezési lépés végrehajtásához. Tetszőleges védőcsoportokat hasznosíthatunk e célra, feltéve persze, hogy nem gátolják a végrehajtani kívánt alkilezést. R3 jelentése lehet hidrogénatom, egy triorgano-szililcsoport, például trimetil-szililcsoport, vagy pedig egy gyűrűs étercsoport, például 2-tetrahidropiranilcsoport. R2 is jelenthet gyűrűs étercsoportot, például 2-tetrahidropiranilcsoportot. Alternatív módon R2 és R3 együtt összekapcsolódva a 7a védett vegyületet alkothatják. Az utóbbi vegyület egyszerűen előállítható a 6 vegyület és 2,2-dimetoxi-propán katalizátor, például bór-trifluorid-dietiléter komplex vagy toluolszulfonsav jelenlétében —10 °C és + 35 °C közötti hőmérsékleten néhány perc és 1 óra közötti időn át oldószerben, például metilén-kloridban, dietiléterben, kloroformban vagy dioxánban végzett reagáltatása útján.-* 8 alkilezési reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a 7 vegyületet egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, nátrium-amiddal vagy kálium-hidriddel kezeljük oldószerben, például tetrahidrofuránban, etilénglikol-metiléterben, dietiléterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban — 78 °C és 0°C közötti hőmérsékleten, majd a kapott aniont fölöslegben vett acetaldehiddel kezeljük, amikoris a 8 vegyületet kapjuk. A 8 -* 9 reakcióban az R4 védőcsoportot visszük fel, és rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a 8 vegyületet egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal, lítium-diizopropilamiddal, 4-dimetilamino-piridinnel vagy n-butil-lítiummal kezeljük oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, majd ezután 1—24 órán át egy acil-halogeniddel, például egy alkanoil-, aralkanoil- vagy gyűrűn helyettesített aralkanoil-halogeniddel, vagy pedig egy halogénhangyasav alkil-, adott esetben helyettesített aril- vagy adott esetben helyettesített aralkilészterével, például klórhangyasav-4- -nitro-benzilészterrel végzünk kezelést. A 9 -* 10 védőcsoport-lehasítási reakciót rendszerint savas hidrolízis útján, például vizes acetsavoldattal 25 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 3 óra közötti időn át végzett kezeléssel hajtjuk végre. A11 aldehidvegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 10 vegyületet egy oxidálószerrel, például króm(IV)-oxid-dipiridin-komplex-szel cianometánban, dimetil-szulfoxid és ecetsavanhidrid 1:1 arányú keverékével vagy ciklohexilkarbodiimiddel dimetil-szulfoxidban 0—25°C-on 5 perc és 1 óra közötti időn át kezeljük. A kapott 11 vegyületet ezután oldószerben, például acetonitrilben, metilén-kloridban vagy kloroformban -10°C és +25 °C közötti hőmérsékleten fölöslegben vett HSR8 általános képletű vegyülettel — ahol R8 jelentése a fenti — kezeljük egy savas katalizátor, például bór-trifluorid — dietiléter komplex vagy toluolszulfonsav jelenlétében. A reagáltatáshoz rendszerint 1—60 percre van szükség. A 14 vinilszulfid-származékot a 13 köztiterméken át kapjuk, a 12 vegyületet egy halogénnel, például klórral vagy brómmal (X=klór vagy bróm) kezelve oldószerben, például dietiléterben, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy etilénglikol-metiléterben -78 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten 1—30 percen át, majd közvetlenül ezután ín situ a 13 köztiterméket egy olefinnel, például ciklohexánnal vagy izobutilénnel bázis, például trietil-amin, 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én (továbbiakban rövidítve: DBU) vagy nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban, etilénglikol-metiléterben, tetrahidrofuránban vagy hexametil-foszforsavamidban -20°C és +25 °C közötti hőmérsékleten 1—8 órán át kezelve. A14 vinil-szulfid-származékot ezután oxomalonsav (vagy monohidrátja) diészterével reagáltatjuk a 15 vegyület előállítása céljából. Az oxomalonsav R5 helyettesítőjének, azaz az észterezőcsoportnak a milyensége nem lényeges paraméter, így például R5 lehet valamilyen hagyományos, könnyen eltávolítható védőcsoport vagy egy gyógyászatilag elfogadható észterképző csoport. R5 jelentésére példaképpen megemlíthetjük a 4-nitro-benzil-, benzil-, 2-nitro-benzil-, terc-butil- és a 2,2,2-triklór-etilcsoportot. A14 -* 15 reakciót rendszerint valamilyen magas forráspontú szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, dklohexánban vagy egy halogénezett aromás oldószerben 50 °C és a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten 0,5—6 óra alatt hajtjuk végre. A 15 -* 16 halogénezési reakciót rendszerint valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban, etilénglikol-metiléterben, metilén-kloridban vagy kloroformban egy halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal egy bázis, például piridin jelenlétében — 20 °C és + 25 °C közötti hőmérsékleten 5 perc és 3 óra közötti időn át végzett kezelés útján hajtjuk végre. A16 köztiterméken át végbemenő 15 -* 17 szelektív redukciót úgy fejezzük be, hogy a 16 vegyületet például tributil-foszfinnal vagy trifenilfoszfinnal kezeljük víz és dimetil-formamid elegyében vagy hasonló vizes pldószerelegyben (amely szerves komponensként például dioxánt, tetrahidrofuránt, etilénglikol-metilétert, dimetíl-szulfoxidot vagy acetont tartalmazhat) 0— 50 °C-on 10 perc és 5 óra közötti időn át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 t 65 2
