181450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás auron-származékok előállítására
13 181450 14 tilformamidból való átkristályosítás után 4,5 g% cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja 335 C° (bomlás), a kitermelés 46%. 63—64. példa A 62. példában megadott módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (Z)-3'-karboxi-4-hidroxi-2-benzilidén-5-karboxi-6-hidroxi-ben- 10 zofuran-3-(2H)-on, olvadáspont: 332 C° (bomlik), kitermelés 47%; (Z)-4'-(tetrazol-5-il)-2-benzilidén-5-karboxi-6-hidroxi-benzofuran-3(2H)-on, olvadáspont: 327—328 C° (bomlik), kitermelés 59%. 65. példa (Z)-3'-Karboxi-2-benzilidén-5-metoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-on előállítása 5,39 g (0,028 mól) metil-3-acetil-4-hidroxi-benzoátot 200 ml dioxánban 40 C°-on keverünk és 1,5 ml brómot csepegtetünk hozzá. 45 perc múlva a színtelen oldatot bepároljuk, a kapott 25 szalmaszínű olajat 75 ml etanol és 15 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz 6,0 g nátriumacetátot adunk és 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piros színű oldatot 100 g jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlásával 5-metoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-ont kapunk na- 30 rancspiros színű olaj formájában. (NMR alapján 65%-os tisztaságú.) A terméket 50 ml dioxánban oldjuk, 4,5 g (0,03 mól) 3-karboxi-benzaldehidet, majd 10 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, es az oldatot 15 percig gőzfürdőn melegítjük. A feldolgozást a 49. példában megadott módon végezzük. Dimetilformamidból való átkristályosítás után 2,0 g kívánt auront kapunk. Op.: 280 C, kitermelés 22%. 66. példa (Z)-3'-Karboxi-2-benzilidén-6-acetamido-benzofuran-3(2H)-on előállítása a) 54,5 g (0,5 mól) 3-aminofenolt és 200 ml ecetsav-anhidridet 2 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítjük. A szalmasárga színű folyadékot vákuumban bepároljuk, a kapott visz- 50 kózus olajat 110—120C°-ra melegítjük, majd keverés közben fokozatosan 170 g (1,27 mól) alumíniumkloridot adunk hozzá. 30 perc múlva a szilárd terméket kismértékben lehűtjük, majd óvatosan jég-víz eleggyel (kb. 500 g) és utána 200 ml koncentrált sósavval megbontjuk, erőteljesen keverjük és gőzfürdőn 55 enyhén melegítjük. Hűtés után a kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a kívánt 2-hidroxi-4-acetamido-acetofenont kapjuk, mely 40 C°-on olvad. b) Az a) lépés termékét ( 14,0 g; 0,072 mól) 300 ml etilacetát- 60 ban oldjuk, majd keverés közben 32 g (0,143 mól) réz(II)-bromid 100 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyel 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, melegen szüljük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A kapott olaj kristályosodik. A szilárd anyagot a 65. példában megadott módon benzofuranonná alakítjuk és 3-karboxi-benzaldehiddel reagáltatjuk. A reakció során a termék részlegesen deacileződik, ezért további 20 ml ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, a teljesen acilezett termék előállítására. A reakcióelegyet 100 g jégre önt- 5 jük a felesleges ecetsav-anhidrid hidrolizálására. A kapott szilárd anyagot szűrjük és 50 térfogat%-os ecetsav-víz eleggyel átkristályosítjuk. 1,4 g cím szerinti terméket kapunk, amely 305 C°-on olvad (bomlás), a kitermelés 6%. 67. példa (Z)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-on előállítása 15 3,0 g (0,01 mól) (Z)-4'-klór-2-benzilidén-5-karboxi-benzofuran-3(2H)-ont 50 ml n-butanolban szuszpendálunk, keverés közben 1,5 ml koncentrált kénsavat csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A ka- 20 pott sárga oldatot lehűtve a kívánt n-butilésztert kapjuk pelyhes tűs kristályok formájában. A kristályokat szűrjük, hideg nbutanollal, majd dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 2,7 g terméket kapunk, olvadáspontja 154 C°, a kitermelés 76%. 68. példa (E)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-on előállítása 1,0 g (Z)-4'-Klór-2-benzilidén-5-n-butoxikarbonil-benzofuran-3(2H)-ont 800 ml benzolban oldjuk, majd 15 órán át egy 1 literes Hanovia fotokémiai reaktorban besugározzuk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk. A kapott 1,0 g 130 C° 35 olvadáspontú szilárd anyag 75:25 arányban az E és Z izomer keveréke (NMR és nagynyomású folyadék kromatográfiás vizsgálatokkal meghatározva). A kapott anyag 500mg-ját Sorbsil szilikagél kolonnán 40 (200 g) kromatografáljuk. Az oszlopot benzollal fejlesztjük ki, és az (E)-ízomert tartalmazó gyorsabban mozgó frakciókat összegyűjtjük. A frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott 350 mg 142 C°-on olvadó sárga kristályos anyag az E és Z izomer 88:12 arányú keveréke. 45 A fenti anyag 200 mg-ját 1 : 3 térfogatarányú diklórmetánpetróleuméter (40—60 C°) elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 130 mg 142 C°-on olvadó szilárd anyagot kapunk, mely az E és Z izomer 92,5 :7,5 arányú keveréke. Hatóanyagként (Z)-3'-karboxi-2-benzilidén-5-klór-benzofuran-3(2H)-ont alkalmazva az alábbi készítményeket állítjuk elő. Hatóanyagként a készítményekben más találmány szerinti vegyületek is alkalmazhatók. 69. példa Alábbi összetételű kemény zselatin kapszulát állítunk elő: mennyiség (mg/kapszula) hatóanyag 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10 A fenti alkotóelemeket összekeverjük és kemény zselatin kap- 65 szulába töltjük. 7
