181431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes, hatású 4-dezacetil-vinkalenkoblasztin-3-karbo -hidrazid-származékok előállítására
11 181431 12 Daganat gátlása vagy Vegyület Daganat Gyógyszeradag (mg/kg x napi a túlélési idő meghosszabbítása (%) 3 nap 7 nap 4-Dezacetil-GLS 0,5x10 100 toxikus-vinkaleu-0,25 x 10 100 100 koblasztin-0,125x10 100 93-3-N2-acetil-karbohidrazid B16 1,2x3 69 0,9x3 84 0,6x3 109 0,3x3 100 0,15x3 71 4-Dezacetil-GLS 0,5 x 10 toxikus toxikus-vinkaleu-0,25 x 10 100 toxikus koblasztin-3-N2--benzoilkarbohidrazid 0,125 x 10 76 45 4-Dezacetil-GLS 0,5 x 10 64 toxikus-vinkaleu-0,25 x 10 100 100 koblasztin-3-N2-butirilkarbohidrazid 0,125x10 100 100 4-Dezacetil-GLS 0,4x7 93.-vinkaleu-0,2x7 100 koblasztin-ROS 0,4 x 10 toxikus-3-N2 -etoxikarbonil-karbohidrazíd 0,2 x 10 66 4-Dezacetil-ROS 0,05x10 33-vinkaleu-0, 1x10 42 koblasztin-0,15 x 10 74-3-N2 -izopropilidén-karbohidrazid 0, 2—1,0 x 10 toxikus 4-Dezacetil-GLS 0,4x9 toxikus-vinkaleu-0,2x9 100 koblasztin-ROS 0,4x9 toxikus-3-N2 -etilidénkarbohidrazid 0,2x9 100 4-Dezacetil-GLS 0,5x10 toxikus' toxikus-vinkaleu-0,25 x 10 100 100 koblasztin-3-N2-metilidénkarbohidrazid 0,125x10 91 91 4-Dezacetil-ROS 0,15 x 10 74-vinkaleukoblasztin-3-N2-izopropilidén-karbohidrazid Mint várható volt, vizsgálataink szerint az I általános képletű új hidrazid-származékok daganat-elleni (anti-tumor) spektruma különbözik a vinkaleukoblasztintól, vinkrisztintől és vindezintől, valamint a vinkaleukoblasztin-4-N,N-dialkilglicil-észterektől, hasonlóan ahhoz, hogy ezeknek a vegyületeknek a daganat-elleni spektruma egymástól is különbözik, néhány ezek közül bizonyos daganatokkal/vagy daganat-csoportokkal szemben aktívabb és másokkal szemben pedig kevésbé aktív. Ennek ellenére valamely I általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszer klinikai alkalmazásakor kezdetben a gyógyszer ugyanazt a hordozóanyagot tartalmazza, ugyanolyan módon és ugyanolyan típusú daganatos megbetegedések kezelésére használjuk, mint a vinkrisztint és a vinkaleukoblasztint tartalmazó gyógyszereket. Természetesen, eltérő gyógyszeradaggal is végezhetjük a kezelést, ugyanis a dózis nagysága függ az új gyógyszernek és a vínkrisztinnek vagy vinkaleukoblasztinnak egereknél kísérletileg létrehozott daganatos megbetegedések esetén mutatott relatív aktivitásától. Az I általános képletű új hidrazid-származékok anti-neoplasztikus szerként történő alkalmazásakor a gyógyszert parenterálisan adagoljuk. E célra olyan izotóniás oldatot használunk, mely ml-enként 1—10 mg mennyiségű I általános képletű vegyületet tartalmaz. A vegyületeket a következő módon adagoljuk: 0,01—1 mg/kg és előnyösen 0,1—1 mg/emlős testsúly kg, hetenként, vagy minden második héten egyszer vagy kétszer, a gyógyszer aktivitásától és toxicitásától függően. Egy alternatív kezelési eljárás szerint a gyógyszeradag a testfelület területétől függ, és ez esetben az adagolás 0,1—10 mg/emlős testfelület m2, minden 7. vagy 14. napon. Az I általános képletű vegyületekkel a klinikai kísérleteket Maurice Staquet: „The Design of Clinical Trials in Cancer Therapy” című (Future Publishing Co., New York, 1973) könyv 242—289. oldalán található „Study Design Principles for 1 he Clinical Evaluation of New Drugs as Developed by the Chemotherapy Programme of the National Cancer Institute” című részben S. K. Carter által leírt eljárással végeztük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karbohidrazidok előállítására, mely képletben R jelentése valamely 1—3 szénatomos alkil-, ß-hidroxietil-, ß-acetoxietil-, 2—4 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy (1—3 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, vagy hidrogénatom, ha R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése csak hidrogénatom, ha R 1—3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy R és R1 jelentése együtt valamely 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 1—3 szénatomos alkilcsoport és R1 hidrogénatom, vagy R és R1 együttesen 1—3 szénatomos alkilidéncsoport, valamely IA általános képletű 4-dezacetil-vinkaleukoblasztinszármazékot, ahol Q jelentése —NHNH2 csoport, inert oldószerben formaldehiddel, acetaldehiddel, acetonnal vagy prop ionaldehiddel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott terméket hidrogénezzük, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R 2—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és R1 hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
