181424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-nor-aromás -13,14-dehidro -prosztaglandinok előállítására
11 181424 12 ségű bázissal, például nátríum-hidriddel, lítium-hidriddel, kalcium-hidriddel, valamely alkil-lítium-szánnazékkal vagy a CH3—SO—CH2(—) képletű anionnal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XXIV általános képletű halo-foszfonátokat a XXV általános képletű — ahol az Rp, B, Re és R jelentése a fent megadott — foszfonátok halogénezésével állíthatjuk elő. Hagyományos módon végezhetjük a halogénezést, lényegében a p-keto-észterek halogénezésénél használt módszert követve. A XXV általános képletű foszfonátokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő [például E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) vagy E. J. Corey és G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)]. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a XXV általános képletű foszfonátokat metánfoszfonsav-lítium-só és a XXVI általános képletű — ahol az R, B és Re jelentése a fent megadott — savak valamely rővidszénláncú alkil-észterének reakciójával állíthatjuk elő. Ha ebben a savban van egy aszimmetrikus szénatom, akkor használhatjuk vagy a racém savat, vagy az egyik optikai antipódot. Használhatjuk a metánfoszfonsav-lítium-sóval végzett reakcióban a fenti savaknak halogenidjeit, például kloridjait is. A fent említett savak, ezek rövidszénláncú alkil-észterei és halogenidjei ismert vegyületek, vagy ismert módszerrel előállítható vegyületek. Például a ß-fenil-propionsavat és a ß-fenil-a-alkil-propionsavakat malonészter-szintézissel benzil-halogenidekből vagy szubsztituált benzil-halogenidekből állíthatjuk elő; a fenoxi-szubsztituenst viselő alifás savakat a szükség esetén szubsztituált fenolok és halogén-szubsztituált alifás savak reakciójával nyerhetjük; a benzoil-oxi-szubsztituenst viselő alifás savakat pedig a hidroxil-szubsztituenst viselő alifás savak hidroxilcsoportjának például valamely benzil-halogeniddel végzett éteresítése útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint alternatív módon oly módon is előállíthatjuk a XXIII általános képletű halo-foszfonát karanionokat, hogy a XXVII általános képletű — ahol az Rp, B, R6 és R jelentése a fent megadott — foszfonát karbanionokat valamely halogénezőszerrel, például elemi brómmal, pirrolidon-hidro-tribromiddal (PHTB), dioxán-dibromiddal, N-klór-acetamiddal, N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-kaprolaktámmal vagy N-jód-szukcinimiddel reagáltatjuk. Ha imideket használunk halogénezőszerként, akkor mindössze egy egyenértéknyi mennyiségű bázis használatával közvetlenül nyerjük a XXIII általános képletű halo-foszfonát karbanionokat; egyébként ezenkívül még egy egyenértéknyi mennyiségű bázist kell használnunk, hogy megkapjuk a halo-foszfonátok karbanionjait. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint oly módon nyerhetjük a XXVII általános képletű foszfonát karbanionokat, hogy valamely bázis, például nátrium-, lítium- vagy kalcium-hidrid egy egyenértéknyi mennyiségével kezeljük a XXV általános képletű foszfonátokat. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a XV általános képletű — ahol az X brómatom — halo-laktonokat egy több műveletből álló szintézissel előállíthatjuk a XVIII általános képletű — ahol az Y", B, R6 és R jelentése a fent megadott — laktonokból is, amely laktonokat lényegében E. J. Corey és munkatársai módszerével [Annals of New York Acad. Science, 180, 24 (1971)] állíthatjuk elő. E szintézisút a következő műveletekből áll: a1) a XXVIII általános képletű laktonok redukciója, amelynek során a XXIXa általános képletű — ahol az Y", B, R6 és R jelentése a fent megadott — 15S-olok és a XXIXb általános képletű — ahol az Y", B, R« és R jelentése a fent megadott — 15R-olok keverékéhez jutunk. Valamely szerves oldószerben, mint például acetonban, dietil-éterben vagy dimetoxi-etánban, például nátrium-bórhidriddel, cink-bórhidriddel vagy lítium-bórhidriddel végezhetjük a redukciót. b') A 15R-olok és a 15S-olok keverékének halogénezése, amelynek során a XXXa általános képletű — ahol az Y", B, R6 és R jelentése a fent megadott — és a XXXb általános képletű — ahol az Y°, B, R« és R jelentése a fent megadott — 13Ç,I4Ç-dibrôm-aIkohoIok keverékét nyerjük. Valamely semleges oldószerben, előnyösen valamely halogénezett oldószerben, például diklór-metánban, diklór-etánban, szén-tetrakloridban vagy valamely nyíltláncú vagy gyűrűs éterben, például tetrahidro-furánban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében, a halogénezőszer egy egyenértéknyi mennyiségével vagy feleslegével végezzük a reakciót (például elemi bróm, dioxán-dibromid vagy pirrolidonhidro-tribromid). c') A 13Ç, 14^-dibróm-alkoholok keverékének oxidációja, amelynek során a XXXI általános képletű — ahol az Y", B, R6 és R jelentése a fent megadott — 13Ç, 14^-dibróm-15-oxoszármazékokhoz jutunk.-25 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, piridin-krómsavanhidrid-komplex diklór-metános oldatával vagy kénsavas krómsav-anhidrid acetonos oldatával (Jonesreagens), vagy valamely karbodiimiddel dimetil-szulfoxidban egy alkalmas sav jelenlétében végezzük az oxidációt. d') A 13^,14^-dibróm-15-oxo-származékok dehidrohalogénezése, amelynek során a XV általános képletű — ahol az X brómatom — halo-laktonokat nyerjük. Valamely semleges oldószerben, szerves bázisokkal, például valamely tercier aminnal, vagy alternatív módon valamely szervetlen bázissal, például kálium-acetáttal például metanolban, etanolban, ecetsavban vagy valamely más hasonló oldószerben végezzük a dehidrohalogénezést. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint alternatív módon oly módon is előállíthatjuk a XV általános képletű — ahol az X brómatom — halo-laktonokat, hogy valamely éterszerű vízmentes oldószerben, mint például tetrahidro-furánban vagy dimetoxi-etánban, vagy valamely halogénezett szénhidrogénben mint oldószerben halogénezőszerekkel, például elemi brómmal, fenil-trimetil-ammónium-bromiddal vagy különösen (1,1— 1,3 egyenértéknyi mennyiség) pirrolidon-hidro-tribromiddal reagáltatjuk a XXVIII általános képletű laktonokat, amikor közvetlenül a XXXI általános képletű 13^,14^-dibróm-15- -oxo-származékokhoz jutunk, amelyeknek a fent leírt módon végzett dehidrohalogénezése útján nyerhetjük a XV általános képletű — ahol az X brómatom — halo-laktonokat. Ha oldószerként ecetsavat használunk, akkor a XXXI általános képletű dibróm-köztitermékek kinyerése nélkül, egy lépésben elvégezhetjük a két műveletet oly módon, hogy a bróm hozzáadása után 1,1—2,5 egyenértéknyi mennyiségű vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük a reakcióelegyet. A XV általános képletű halo-laktonoknak ezen utóbbi, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
