181424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kisomega-nor-aromás -13,14-dehidro -prosztaglandinok előállítására
13 181424 14 alternatív előállítási módjának leírása során említett valamennyi vegyület lehet optikailag aktív, vagy az optikai izomerek racém elegye. A XV általános képletű halo-laktonok fent leírt előállítási módszerei alkalmazásával olyan vegyületeket is nyerünk, amelyekben a (prosztaglandin számozás szerinti) 13-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom és a 14-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó halogénatom egymáshoz képest transz-helyzetben vannak (geometriai transz-izomerek), és olyanokat is, amelyekben a két atom egymáshoz képest cisz-helyzetben van (geometriai cisz-izomerek). Sokkal nagyobb hányadban nyerjük a geometriai transz-izomereket (92—95%), mint a geometriai cisz-izomereket (5-8%). Egyszerűen megkülönböztethetjük a XVa általános képletű geometriai transz-izomereket a XVb általános képletű geometriai cisz-izomerektől azon az alapon, hogy a két izomer Ha vinil-protonjának eltérő a kémiai eltolódás-értéke a magmágneses rezonancia spektrumban, és a Ha vinil-proton és a Hb proton kapcsolási állandója is elegendő mértékben eltér a két izomerben (9 Hz a transz- és 10,2 Hz a cisz-izomer esetében). Mind a transz-, mind a cisz-izomereket köztitermékként felhasználhatjuk a találmány szerinti 13,14-dehidro-prosztaglandin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint előállíthatjuk a IV általános képletű — ahol a D a —CjrC— képletű csoport — laktolokat a IV általános képletű — ahol a D a —CH=CX— képletű csoport, ahol az X bróm-, klór- vagy jódatom — laktolok dehidrohalogénezése útján is. Valamely protonmentes oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, valamely bázissal, előnyösen kálium-tercier-butiláttal, valamely alkálifémamiddal vagy a CH3—SO—CH2(—) anionnal végzett kezeléssel végezzük a dehidrohalogénezést. A jelen szabadalmi leírásban említett köztitermékek közül a következő vegyületek különösen fontosak: 1. a XXIII általános képletű halo-foszfonát karbanionok; 2. a IV általános képletű laktolok; 3. a XXXII általános képletű — ahol az Y", D, R6, B és R jelentése a fent megadott — laktonok; 4. a XXXIII általános képletű — ahol az Y", R6, B és R jelentése a fent megadott és az R4IV és az R5IV közül az egyik hidroxilcsoport és ugyanakkor a másik hidrogénatom, vagy az R4IV és az R5IV együtt egy oxocsoportot képez — vegyületek; és 5. a XXXIV általános képletű — ahol az A', Y', R"4, R"5, R6, B és R jelentése a fent megadott és az Rj és R2 közül az egyik hidrogénatom és ugyanakkor a másik hidroxilvagy aciloxicsoport, vagy az R, és az R2 együtt egy oxocsoportot képez — vegyületek. Az 1.—5. pontban említett valamennyi vegyület vagy optikailag aktív, vagy az optikai izomerek reacém elegye. Az I általános képletű vegyületeket ugyanazokon a gyógyászati területeken használhatjuk, mint a természetes prosztaglandinokat, azzal a különbséggel, hogy az I általános képletű vegyületek előnyösebbek, miután nem szubsztrátjai a természetes prosztaglandinokat ismert módon gyorsan inaktiváló 15-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimnek, és miután szelektívebb gyógyászati hatásokkal jellemezhetjük őket. Az I általános képletű vegyületek ezenkívül azt is gátolják, hogy az említett enzim szubsztrátként elhasználja a természetes prosztaglandinokat. Emberi méhlepényből kivont 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzimmel in vitro végzett kísérletek azt mutatták, hogy a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a (vagy más néven a 9a,lla,15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20- -trinor-proszt-5-cisz-én-13-insav) gátlása a PGF^-ra nézve részben kompetitiv (K. = 130pM). Biológiai hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy madarakon és emlősökön, beleértve az embert, hasznos háziállatokat és állatkertben tartott fajokat, valamint a laboratóriumi kísérletek céljaira használt állatokat, például egereket, patkányokat, nyulakat és majmokat is tanulmányozzunk, megelőzzük, szabályozzuk vagy felszámoljuk betegségek és nemkívánatos élettani állapotok egész sorát. Részletesebben a találmány szerinti vegyületeknek szelektív luteolitikus, abortáló (vetélést előidéző) és szülést megindító hatása van, és emellett rendkívül kismértékű nemkívánatos gyomor-bélrendszeri hatást mutatnak. A következő táblázatban összehasonlítunk két találmány szerinti vegyületet, a 13,14-dehidro-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2n- és a 13,14-dehidro-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20- -trinor-PGF2n-t (vagy más néven a 9a,lla-dihidroxi-15S- metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-proszt-5-cisz-én-14-insavat) a PGF -val, a 13,14-dehidro-PGF, -val és az olefinanalóggal, a 9a, 11 a, 15S-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-trinorproszta-5-cisz,13-transz-diénsawal (vagy másnéven a 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF -val) a következő in vitro tesztekben: tengerimalac ileum teszt és patkány méh teszt. Mindkét teszt esetében a PGF^ aktivitását egységnyinek tekintjük. Vegyület Tengerimalac ileum* Patkány méh** PGF 1 1 17-fenil-18,19,20-trinor-PGF, 2a 2,34 1,54 (1,47-3,72) (0,73—3,23) 13,14-dehidro-PGF 2a 0,6 1,09 (0,406—0,913) (0,66—1,77) 13,14-dehidro-17- -fenil-18,19,20-trínor-PGF. 2a 0,6 22,74 (0,29—1,23) (16,05—32,2) 13,14-dehidro-15S-metoxi-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF„ 2a 0,005 4,4 (0,01—0,17) (3,12—6,21) * Egy 35 C'-on termosztált (állandó hőmérsékletre beállított) fürdőben, Tyrode-oldatban 0,5 g súllyal kifeszített tengerimalac ileumdarabokat széndioxiddal kezeltünk; a vegyületek tesztelése előtt félórán át hagytuk a preparátumot stabilizálódni. Egy izotóniás elülső kar rögzítette a válaszreakciókat, e kar olyan hosszú volt, hogy 4,5-szeresére erősítette fel a kitéréseket. ** Egy 29 C°-on termosztált fürdőben, Dejalon-só oldatban 0,5 g súllyal kífeszített ösztrogenizált patkány méhdarabokat széndioxiddal kezeltünk. A vegyületek tesztelése előtt félórán át hagytuk a preparátumot stabilizálódni. Egy izotóniás elülső, karral mértük a válaszreakciókat, e kar olyan hosszú volt, hogy 4,5-szeresére erősítette fel a kitéréseket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
