181408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált furánszármazékok előállítására
11 181408 12 Gyomor szekréció-gátlás aktivitásának meghatározása gyomor-fisztulás kutyákon Thomas típusú [Thomas, J. E., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 46,260 (1971)] rozsdamentes acélból készült kanulákat juttatunk 10—12 kg súlyú vadászkutyák gyomrába úgy, hogy éppen érintkezzenek a pylorus mirigy felületével a gyomor nagygörbületéhez közel, miáltal krónikus gyomor-fisztulát hozhatunk létre. Az állatokat két hónapig hagytuk gyógyulni, mielőtt bármilyen tesztre sor került volna. A kutyákat minden egyes kísérletet megelőző éjszakán (körülbelül 18 órán keresztül) éheztettük, de vizet tetszés szerinti mértékben adtunk nekik. A kutyákat hevederbe helyeztük és egy 20,3 cm-es belső tűjü katétert (C. R. Baird, Inc.,) egy 5 cm-es 17-es tűvel gyógyszeradagolás céljából a kutyák láb-vénájába juttattunk. A gyomorsavat 15 percenként a megnyitott kanulákon keresztül történő kicsepegtetéssel összegyűjtöttük. Amennyiben a kétszer egymást követő 15 perces periódus alatt végzett alap-gyomorsav gyűjtés nagyobb volt egy bizonyos értéknél (4ml/15 perc; pH 5,0) az állatot nem használtunk. Vizsgálatainknál a Grossman and Konturek, Gastroenterology, 66, 517 (1974) közleményben ismertetett eljárás egy módosított változatát alkalmaztuk. Közvetlenül a második alap-gyűjtés után egy Harvard infúziós pumpával, 6 ml/óra térfogatban 90 percen át hisztamin (100 gg/kg/ óra) infúziót alkalmaztunk. Ekkor, vagy BL—5966-ot, cimetidint (amit egyenértéksúlynyi sósavval oldhatóvá téve normál sóoldattal megfelelő térfogatra hoztunk) vagy normál sóoldatot 0,1 ml/kg térfogatban gyorsan (30 mp-en belül) beinjekcióztunk, majd a hisztamin infúziót további 60 percig folytattuk (teljes infúziós idő 2,5 óra). A gyomomedvet 15 percenként 0,5 ml pontossággal megmértük és a titrálható savasságot 0,02N NaOH-dal (végpont pH 7,0-nál) automata büretta és pH-mérő (radiométer) segítségével mértük. A gyomorsav mennyiség gátlását (%) a patkányokon végzett pyloris ligatúra eljárásnál ismertetett módon számítottuk ki. Az eredményeket a 3. táblázatban összegeztük, melyből világosan látható, hogy a BL—5966 11,5-ször hatásosabb, mint a cimetidin gyomor-fisztulás kutyáknál gyomorsav kiválasztásának gátlásában. 3. táblázat BL—5966 és a cimetidin gyomorsav mennyiségre gyakorolt hatása gyomor-fisztulás kutyákon végzett kísérleteknél 1 Vegyület Dózis (ív) \i Mol/kg N Savmenynyiség gátlása <%) ED50 H Mol/kg Aktivitás mértéke BL—5966 0,375 2 90 0,12 11,5 0,1875 3 46 0,0938 3 47 0,0469 3 32 Cimetidin 3,0 8 73 1,5 11 53 1,32 1,0 0,75 3 57 N = az egyes dózisoknál felhasznált kutyák száma. 1. példa l-Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etilamino}-etilén (BL—5966) A) 1 -Nitro-2-metiltio-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil}metiltio]etilamino)-etilén A 857 388 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]-etilaminnak (12,86 g, 60 mmol) és l,l-bis(metiltio)-2-nitroetilénnek (9,91 g, 60 mmol), [melyet a Chem. Bér., 100, 591 (1967) és az Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményekben leírt eljárás szerint állítunk elő] 150 ml acetonitrillel készített elegyét kevertetjük és visszafolyó hűtővel ellátott edényben nitrogén túlnyomás alatt, 15,5 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk metilénklorid/ metilalkoholos gradiens elúciót alkalmazva. Az alkalmas frakciók egyesítésével nyerjük a címben feltüntetett vegyületet (12,6 g). B) 1 -Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio etilamino]-etilén} (BL—5966) 3,04 g (9,17 mmol) A) lépésben előállított termék, 6 ml desztillált propargilamin és 30 ml acetonitril elegyét kevertetjük és visszafolyó hűtővel ellátott edényben nitrogén túlnyomás alatt, 19 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon, metilénklorid-metilalkohol eleggyel való gradiens elúciót alkalmazva, szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot meleg acetonitrílben feloldjuk, szénnel kezeljük, majd dietiléterrel felhígítva nyerjük a címben feltüntetett vegyületet, melynek olvadáspontja 125—127 °C. Elemanalízis a CI5H22N403S képlet alapján számított: C, 53,23; H, 6,55; N, 16,56; S, 9,48 talált: C, 53,25; H, 6,53; N, 16,95; S, 9,67. 2. példa l-Nitro-2-(2-propinilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etilamino}-etilén (BL—5966) A) 1 -Metiltio-1 -(2-propinilamino)-2-nitroetilén 1,10 g (0,02 mol) propargilaminnak 22 ml metilalkohollal készített oldatát cseppenként 25 °C-on hozzáadjuk a 841 526 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított l-metilszulfinil-l-metiltio-2-nitroetilén kevertetett szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten egy óra múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 20 ml hideg izopropilalkoholban trituráljuk, szüljük és a kiszűrt anyagot izopropilalkoholból átkristályosítva nyeljük a címbeli terméket, melynek olvadáspontja 131—132 °C. B) 1 -Nitro-2-(2-propilamino)-2-{2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)metiltio]etiIamino}-etilén (BL—5966) Az A) lépésben nyert termék oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(5-dimetilaminometil-2-furil)-metiltio]-etilaminnal reagáltatjuk, majd a reakcióelegy feldolgozása és az 1. példa szerinti kromatografálás után a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. Az A) lépésben előállított vegyületet előállíthatjuk még úgy is, hogy körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 1,1-bis-(metil-tio)-2-nitroetilént és propargilamint egy nem reaktív oldószerben reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
