181408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált furánszármazékok előállítására
9 181408 10 1. Táblázat Cimetidin, XVI számú vegyület, BL—5966 és BL—5993 relatív aktivitása izolált tengerimalac jobb szívpitvaron Vegyület N Koncentráció Hisztamin ED50 95%-os konfidencia határokkal (jig/ml) Koncentráció-hatás görbe eltolódás! tényezője Cimetidinhez viszonyított aktivitási arány Hisztamin kontroll 8 — 0,19 (0,15—0,24) — — Cimetidin 8 3x10 -5M 4,80 (3,9-5,9) 25,26 1,0 Hisztamin kontroll 2 — 0,31 (0,21—0,46) — — XVI számú vegyület 2 3 x 10 -5 M 11,97 (5,00—29,20) 38,61 1,55 Hisztamin kontroll 2 — 0,18 (0,15—0,22) — — BL—5966 2 3 x 10 5 M 32,70 (20,10-63,93) 181,67 7,45 Hisztamin kontroll 2 — 0,18 (0,14—0,23) — — BL—5993 2 3x10 -5M 4,28 (2,70—7,00) 23,78 0,94 N = kísérletek száma Gyomor szekréció-gátlás aktivitásának meghatározása patkánynál két órán át lekötött pylorus (Shay) esetén Patkányokon végzett pylorus ligatúra (lekötött pylorus) eljárást Shay és társai a Gastroenterology, 5, 53 (1945) közleményben ismertették, mely eljárást perforáló gyomor fekélyek tanulmányozására dolgoztak ki; azonban a módszer ismertté válása után patkányok gyomor szekréciójának vizsgálatára is alkalmazták [Shay et al., Gastroeneterology, 26, 906 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966)]. Vizsgálataink során ennek az eljárásnak egy módosított változatát használtuk gyomor szekréció-gátló hatású vegyületek aktivitásának kiértékelésére. Vizsgálatainkat 280—300 g súlyú Long Evans fajtájú hím patkányokon végeztük. Az állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük és 24 órán át éheztettük úgy, hogy vízhez tetszés szerinti mértékben hozzájuthattak. Éteres altatás mellett, középvonalnál történő bevágás segítségével a gyomrot szabaddá tettük és egy pamutszállal a pylorust körben elkötöttük. Miután a sebet elláttuk, az éteres altatást megszüntettük és az állatoknál 1 mg/kg mennyiségű BL—5966-tal, BL— 5993-mal, XVI. számú vegyülettel, cimetidinnel vagy a hordozóanyaggal intraperitoniális (hashártyán keresztül történő) kezelést végeztünk. Valamennyi vegyületet ekvivalens mennyiségű sósavval oldhatóvá téve, vízzel a kívánt térfogatra hígítottuk. Az állatokat a ketrecekbe visszatettük, ahonnan a vizes edényeket előzőleg eltávolítottuk, majd két óra múlva éterrel elpusztítottuk őket. A gyomrot eltávolítottuk és a két óra alatt összegyűlt gyomortartalmat térfogatmeghatározás céljából, beosztással ellátott kémcsőbe összegyűjtöttük. A titrálható savasságot automata büretta és elektromos pH-mérő (radiométer) segítségével mértük, 1 ml mintát 0,02 N NaOH-dal pH 7,0-re titráltunk. A titrálható sav mennyiségét mikroegyenértéksúlyban számoltuk ki úgy, hogy a milliliterekben megadott térfogatot megszoroztuk a milliegyenértéksúly/liter-ben mért savkoncentráció értékkel. A sav-mennyiség gátlásának %-os értékét a következő módon számoltuk ki: Savmennyiség gátlása (%) = _ savmennyiség-kontroll — savmennyiség-gyógyszer ^ ^ savmennyiség-kontroll A vizsgálat eredményeit a 2. táblázatban összegeztük. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy két órán át lekötött pylorus esetében a BL—5966 vegyület 5,81 -szer, a BL—5993 vegyület 0,83-szor és a (XVI) számú vegyület pedig 2,31-szer ^ hatékonyabb mint a cimetidin. Az is egyértelmű, hogy a BL—5966 vegyület 2,52-szer aktívabb, mint a (XVI) számú vegyület. 2. táblázat ^ A BL—5966, BL—5993, (XVI) számú vegyület és a cimetidin gyomorsav mennyiségre gyakorolt hatása patkánynál 2 órán át lekötött pylorus esetén Vegyület Dózis (ip)a JiMol/kg Savmenynyiség gátlása (%) ED 50 \i Mol/kg Aktivitás mértéke BL—5966 5 83 2,5 59 1,25 36 1,80 5,81 0,625 27 BL—5993 20 71 10 34 12,5 0,83 (XVI) számú 20 89 vegyület 10 77 4,52 2,31 5 42 Cimetidin 40 72 20 57 10 41 10,4 1,00 5 53 2,5 9 40 a=minden dózisnál legalább 5 állatot alkalmaztunk.
