181408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált furánszármazékok előállítására
7 181408 8 akkor a készítmény lehet tabletta, egy kemény zselatin kapszulába helyezett por vagy pirula, vagy pasztilla vagy szegletes tabletta. Folyékony hordozó használata esetén a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril oldat injekció számára, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió. A kívánt formájú gyógyszerkészítmények szokásos technikák alkalmazásával állíthatók elő. Előnyösen egy egységnyi dózis hatóanyag-tartalma körülbelül 10—250 mg, előnyösebb esetben pedig a hatóanyagtartalom körülbelül 20—200 mg. A gyógyszer alkalmazásakor előnyös, ha azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszert naponta 2—4-szer adunk a betegnek. Előnyösen a napi adag körülbelül 50—1000 mg hatóanyag, és még előnyösebben körülbelül 100—750 mg. Hisztamin H2-receptor antagonistákról már kimutatták, hogy állatoknál és az embernél is a gyomorsav kiválasztást hatásosan gátolják, lásd: Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975) közleményt. A cimetidin hisztamin H2-receptor antagonista klinika értékelése azt mutatja, hogy pepszines fekély-megbetegedések kezelésénél ez hatásos terápikus szer, Gray et al., Lancet, I (8001), 4 (1977). Az alábbi 1. és 2. példa szerinti eljárással előállított vegyületeket (melyeket a későbbiekben BL—5966 és BL—5993-nak nevezünk), különböző tesztek során összehasonlítottuk a cimetidinnel és a strukturálisan rokon XVI képletű vegyülettel (melyet a 857 388 számú belga szabadalmi leírás ismertet). A BL— 5966 hatékonyabbnak bizonyult a cimetidinnel és a XVI képletű vegyületnél hisztamin H2-receptor antagonistaként izolált tengerimalac szívpitvaron végzett kísérleteknél, továbbá patkányok és kutyák gyomorsav kiválasztásának gátlóanyagaként is. Hisztamin H2 -receptor ellenhatás izolált tengerimalac szívpitvar vizsgálatnál Hisztamin hatására a koncentráció nagyságától függő mértékben növekszik az izolált, spontán módon verő tengerimalac jobb szívpitvarának összehúzódási üteme. Black et al, Nature, 236, 385 (1972) szerint ilyen hisztamin hatásnál receptorként hisztamin H2-receptorok vannak jelen, és erre a következtetésre a burimamid, mely ezeknek a receptoroknak egy kompetitiv antagonistája, tulajdonságainak vizsgálata kapcsán jutottak. Hughes and Coret, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 127 (1975) és Verma and McNeil, J. Pharmacol, Exp. Ther., 200, 352 (1977) közleményekben a szerzők további vizsgálatai alátámasztják Black és munkatársai azon következtetését, hogy tengerimalacból izolált jobb szívpitvarnál tapasztalható szívműködés gyorsaságát befolyásoló pozitív hisztamin hatást H2-receptorok közvetítik. Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) és Brimblecombe et al., Fed. Proc, 35, 1931 (1976) közleményekben a szerzők izolált tengerimalac jobb szívpitvart használtak fel hisztamin H2-receptor antagonisták hatásának összehasonlítására. A jelen munkában leírt összehasonlító vizsgálatok Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) közlemény szerinti eljárás módosított változataként kerültek kivitelezésre. Hartley fajtájú hím tengerimalacokat (350—450 g), fejre mért ütéssel megöltünk. A szívet kimetszettük és oxigénezett (95% 02, 5% C02) módosított Krebs oldatot (g/liter: NaCl 6,6; KO 0,35; MgS04. 7H20 0,295; KH2P04 0,162; CaCl2 0,238; NaHC03 2,1 és dextróz 2,09) tartalmazó Petricsészé-be helyeztük. A spontán módon ütő jobb szívpitvarról az egyéb szöveteket lemetszettük és egy selyem fonalat (4—0) erősítettük mindkét végéhez. A szívpitvart egy 20ml-es izomkamrában függesztettük fel, mely 32 X-on tartott oxigénezett módosított Krebs oldatot tartalmazott. A pitvari összehúzódásokat egy Grass FT 0,03 erő-elmozdúlás átalakítósegítségével izometrikusan rögzítettük és az összehúzódási erőt és az összehúzódási ütemet egy Beckman RP Dynograph segítségével mértük. A szívpitvarra 1 órán át tartó 1 g nagyságú tartós húzóerőt gyakorolva hagytuk, hogy az egyensúlyi állapot beálljon. Ezen időtartam eltelte után hisztamin dihidrokloridot szubmaximális koncentrációban (3* 10 "* M) a fürdőhöz adtunk, majd kimostuk a szövet előkészítése céljából. Ezután a fürdőhöz hisztamint kumulatív módon Vi log 10 intervallumokban adagoltunk oly módon, hogy a fürdő vég ső moláris koncentrációja 1 x 10 ~7 és 3 x 10 5 érték közöt legyen. Az egymást követő koncentrációk adagolása közbe megvártuk, hogy a hisztamin által indukált pitvari ütem növekedés elérje állandósult értékét. A maximális hatás kivétel nélkül mindig a 3 x 10 5M koncentrációértéknél mutatkozott. A hisztamint többszöri kimosással eltávolítottuk és a pitvart hagytuk, hogy a kontrollütemre álljon vissza. Ezután a teszt vegyületet (3x10 ~5M) adtuk hozzá a fürdőhöz és 30 perces inkubáció után a különböző hisztamin koncé 4- ráció okozta hatást megfelelően megnövelt mennyiségű ’ z tamin adagolással megismételtük. A hisztamin ED50 értékeket (az a hisztamin koncentráció érték, melynek hatására az összehúzódási ütem a maximális érték 50%-ára növekedett) és a 95%-os konfidencia határokat a teszt vegyület adagolása előtt és után Finney, Probit Analysis, Cambridge (1971) harmadik kiadásában leírt regressziós analízissel határoztuk meg. A különböző koncentráció értékek okozta hatást mutató görbe (koncentráció-hatás görbe) eltolódási tényezőit a következő módon számítottuk ki: , , ED50 hisztamin + vegyület Eltolodasi tenyezo=------------------------------------------------ED50 hisztamin önmagában Ezután a BL—5966, BL—5993 és a XVI számú vegyület tényezőit (faktorait) a cimetidinnél nyert tényező (faktor) arányában fejeztük ki. ....................... teszt vegyület eltolódási tényezője - 1 Aktivitási arany=--------------------------------------------------------------cimetidin eltolódási tényezője - 1 Vizsgálataink során nyert eredményeinket az 1. Táblázatban összegeztük. Cimetidin és a (XVI) számú vegyület 25,26 illetve 38,61 tényezővel tolják jobbra a hisztamin koncentráció-hatás görbét, míg a BL—5966 és BL—5993 vegyületek 181,67 illetve 23,78 értékű tényezővel tolják jobbra a görbét. A koncentráció-hatás görbénél tapasztalt eltolódási tényezők alapján a (XVI) számú vegyület körülbelül 1,55-ször hatásosabb mint a cimetidin, a BL—5966 körülbelül 7,45- ször hatásosabb mint a cimetidin és a BL—5993 pedig körülbelül 0,94-szer hatékonyabb mint a cimetidin, ha hisztamin H2-receptor antagonistaként alkalmazzuk izolált tengerimalac jobb pitvaron végzett kísérleteknél. Ebben a kísérletben a BL—5966 számú vegyület 4,80-szor aktívabbnak bizonyult, mint a (XVI) számú vegyület. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
