181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
5 181402 6 (a) a találmány szerinti peptidek sóit, közelebbről savaddíciós és fémsóit; (b) a találmány szerinti peptidek észtereit, előnyösen 1—18 szénatomos alkoholokkal, előnyösen 1—6 szénatomos alkanolokkal, mint metanollal, etanollal, propanollal, izopropanollal, butanollal, sec-butanollal, amil-alkohollal, izoamil-alkohollal és hexil-alkohollal képzett észtereit; (c) a találmány szerinti peptidek amidjait vagy monovagy dialkil-amidjait, ahol az alkil-csoportok 1—6 szénatomot tartalmaznak, mint például a metil- vagy etil-csoport; (d) a találmány szerinti peptidek 1—6 szénatomos alifás karbonsavakkal képzett N-acil-származékait; és (e) a találmány szerinti peptidek rosszul oldódó fémsókkal, -hidroxidokkal és -oxidokkal képzett fémkomplexeit, előnyösen cinkkomplexeit. A sók előállíthatok közvetlenül a peptid előállítására szolgáló reakcióelegyből, de előállíthatok oly módon is, hogy a pepiidet utólag reagáltatjuk a megfelelő bázissal vagy savval. Az (a) pontban említett savaddíciós sók előállíthatok közvetlenül a kívánt savas közegből való izolálással, vagy oly módon, hogy a pepiidet a megfelelő savval reagáltatva savaddíciós sójává alakítjuk. A sóképzéshez felhasználható szervetlen és szerves savak közül példaként a következőket soroljuk fel: sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, ecetsav, maleinsav, borkősav, citromsav, poliglutaminsav vagy karboximetilcellulóz. Az (a) pont alatt említett fémsók, közelebbről az alkálifémsók, oly módon állíthatók elő, hogy a pepiidet a megfelelő alkálifémbázissal, például nátrium-hidroxiddal, nátriumkarbonáttal, nátrium-hidrogén-karbonáttal, reagáltatjuk. A (d) pont alatt említett N-acil-származékok, melyek alatt közelebbről az N-terminális acil-származékokat értjük, előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy a peptidszintézis során acil-csoportot tartalmazó aminosavat alkalmazunk. Az acil-csoport ebben az esetben a szintézis során védőcsoportként is funkcionál. Ily módon a kívánt acil-származék közvetlenül előállítható. A kívánt acil-csoport bevitelére eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a pepiidet utólag acilezzük önmagában ismert módon. N-acil-csoportként előnyösen ’acetil-csoportot alkalmazhatunk. A (b) és (c) pont alatt említett észter- és amid-származékok is előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy a peptid-szintézis során olyan aminosavat alkalmazunk, amely a kívánt észter- vagy amid-csoportot már tartalmazza. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a pepiidet önmagában ismert módon utólag észterezzük vagy amidáljuk. A (c) pontban említett amidok közül a legelőnyösebbek a mono- vagy diszubsztituált amidok, mint a mono-metilvagy dimetil-amidok vagy a mono-etil- vagy dietil-amidok. Az (e) pont alatt említett fémkomplexek oly módon állíthatók elő, hogy a pepiidet rosszul oldódó fémsóval, vagy fémhidroxiddal vagy fémoxiddal reagáltatjuk. Rosszul oldódó fémsóként általában a fém-foszfátok, fém-pirofoszfátok és a fém-polifoszfátok alkalmazhatók. Az alkalmazható fémek a periódusos rendszer „b” alcsoportjába tartoznak (mint a kobalt, nikkel, réz, vas, előnyösen a cink), valamint olyan a periódusos rendszer főcsoportjába tartozó fémek lehetnek, amelyek komplexképzésre hajlamosak, például magnézium és alumínium. A fémkomplexek előállítását szokásos módon végezhetjük; így például a fémkomplexeket előállíthatjuk oly módon, hogy a peptidet vizes közegben a rosszul oldódó fémsóval, fém-hidroxiddal vagy fém-oxiddal reagáltatjuk. Az oldhatatlan peptid-fém-hidroxid-komplex előállítására eljárhatunk oly módon is, hogy a peptid és az oldható fémsó vizes oldatához alkálikus közeget adunk. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a peptidet, az oldható fémsót, valamint egy további oldható sót vizes, előnyösen alkálikus közeghez adjuk. Ily módon az oldhatatlan peptid-fémsó-komplex „in situ” képződik. A fémkomplexek további feldolgozás nélkül közvetlenül alkalmazhatók szuszpenzió formájában, vagy fagyasztva száríthatok és később újra szuszpenzióvá alakíthatók. A találmány szerinti (I) általános képletű peptidek és azok fentiekben ismertetett funkcionális származékai jelentős mértékben gyorsítják patkányok (aktív) menekülési reakciójának megszűnését az ún. „pole climbing” vizsgálati módszerben. A viselkedésmódra gyakorolt fenti hatáson túlmenően a találmány szerinti peptidek nagy dózisban a patkányok mozgását jelentősen csökkentik, ez a hatás az a- és y-endorfinnál nem figyelhető meg. A találmány szerinti peptidek továbbá meglepő módon aktívak az ún. „markolási” vizsgálatban („grip test”). A találmány szerinti peptidekkel kezelt patkányok jóval hoszszabb ideig lógnak a ketrec aljzata fölött függesztve, első mancsaikban ceruzát markolva, mint a konyhasóoldattal (placebo) vagy a-endorfinnal kezelt állatok. A fent ismertetett farmakológiai hatások következtében a találmány szerinti peptidek és származékaik olyan mentális rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyeknél az agyi funkciók csökkentése kívánatos. Közelebbről a találmány szerinti peptidek neuroleptikus hatásúak és így például skizofrén tünetek kezelésére alkalmasak. A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű peptid hatékony mennyiségét és valamely ismert hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az adagolás módjától függően előnyösen 1 pg — 1 mg/testsúly kg napi dózisban alkalmazhatjuk. Embereknél az előnyösen alkalmazható napi dózis 0,1 mg— 10 mg, legelőnyösebben 0,5—2 mg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok. A találmány szerinti peptidek előnyösen injekciós készítmények formájában adagolhatok. Az injekciós készítmények előállítására a peptideket megfelelő vivőanyagban oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Megfelelő kötőanyagokkal és töltőanyagokkal keverve, a találmány szerinti peptidek, továbbá orális adagolás céljára pirulák, tabletták, kapszulák és drazsék formájában készíthetők ki. A találmány szerinti készítmények továbbá kúpok és sprayk formájában is adagolhatok. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek a találmány szerinti peptidet nyújtott hatású formában tartalmazzák. Nyújtott hatású hatóanyagként előnyösen a találmány szerinti peptidek fémkomplexeit alkalmazhatjuk. A fémkomplexeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a peptidet szakember számára ismert, rosszul oldódó fémsóval, fémhidroxiddal vagy fémoxiddal reagáltatjuk. Rosszul oldódó fémsóként általában fém-foszfátokat, fém-pirofoszfátokat vagy fém-polifoszfátokat alkalmazhatunk. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű peptidek, ahol a képletben Aj és A2 jelentése Gly- vagy L-Ala-csoport, X jelentése L-Met, L-Met(O)- vagy L-Met(02)-csoport, Rj jelentése L-Glu-csoport, Y jelentése L-Lys-csoport, R2 jelentése L-Gln-csoport és B jelentése L-Leu-OH, D-L-Leu-OH vagy L-Leu-L-Phe-D-Lys-OH és ezen vegyületek savaddíciós sói rövid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
