181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
7 181402 8 szénláncú alifás alkoholokkal képezett észterei és amidjai. A példákban, amennyiben az optikai konfigurációt nem jelöltük, az mindig az L-formát jelenti. A példákban a védöcsoportok és az aktiváló csoportok jelölésére az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Boc = terc-butiloxikarbonil-csoport tBu =terc-butil-csoport Me =metil-csoport ONp = p-nitrofeniloxi-csoport Z = benziloxíkarbonil-csoport A példákban az oldószerek és reagensek jelölésére az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: To = toluol EtOH =etanol Bu =butanol Py = piridin Ac = ecetsav EtOAc = etilacetát Am = amilalkohol I. A. N. vagy IAN = izo-amil-nitrit DMF = dimetilformamid THF = tetrahidrofurán DCCI = diciklohexilkarbodiimid DCHU = diciklohexilkarbamid TEA = trietilamin TFA = trifluorecetsav Wa = víz N. E. M. vagy NEM = N-etilmorfolin HOBt = N-hidroxibenztriazol Az aminosav-csoportok jelölésére az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Met = metionil-csoport Met(0) = metionil-szulfoxid-csoport Met(02) =metionil-szulfon-csoport Phe = fenilalanil-csoport Pro = prolil-csoport Ser =szeril-csoport Lys = lizil-csoport Thr = treonil-csoport Glu = glutamil-csoport Gin = glutaminil-csoport Gly = glicil-csoport Val = valil-csoport Leu = leucil-csoport Ala *=alaml-csoport MeLeu = N°-metil-leucil-csoport A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Példák — kiindulási anyagok A. Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH és analógjai előállítása (1) H-Phe-Met-OMe.HCl 11,83 , g Boc-Phe-Met-OMe-t [Biochemistry, 8, 4183 (1969)] 100 ml metilénkloridban oldunk, majd az oldaton 40 percen át sósavgázt vezetünk keresztül. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz 75 ml etilacetátot adunk, amikor is csapadék válik ki. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, petróleuméterrel mossuk, majd szárítjuk. A termék olvadáspontja 123—124C°. Rf=0,43 (Si02 lapon). Futtatószer: To : EtOH (8 : 2) (2) Boc-Gly-Gly-OH A termék előállítására a Tetrahedron 25, 2119 (1976) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint járunk el. Rf = 0,42 (Si02) Futtatószer: Bu : Py : Ac : Wa (4 :0,75 :0,25 : 1) bomlás: 125—127 0°. (3) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OMe 4,43 g Boc-Gly-Gly-OH-t 30 ml DMF-ben oldunk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd ekvivalens mennyiségű trietilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet —10 C°-ra lehűtjük, majd 1 mólekvivalens mennyiségű klór-formiátot adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez 6,6 g P-Phe-Met-OMe.HCl 30 ml DMF-vel készített oldatát és 1,1 mólekvivalens mennyiségű trietilamint adunk, majd 30 percig -10 C°-on és további 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegy -10C°-ra való lehűtése után a trietilamin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 235 ml etilacetát és 55 ml víz elegyében oldjuk, majd egymást követően 30%-os nátrium-klorid-oldattal, 0,1 n sósav-oldattal, 30%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és 30%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. Op.: 100—101 C° Rf=0,94 (Si02) Futtatószer: CHC13 : CH3OH : Wa (70 : 30 : 5) (4) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH 2,62 g A(3) példa szerint előállított peptídet 30 ml 9:1 arányú dioxán-víz elegyben oldunk, majd az oldathoz 1,2 mólekvivalens mennyiségű 2,17 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegy pH-értékét 6-ra állítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk, majd az oldat pH-értékét 1 n sósavval 2-re állítjuk. Az oldatot 3-szor 30%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Rf=0,65. Op.: 97—98 C*. (5) Az A(4) példában megadott módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Boc-Gly-Ala-Phe-Met-OH; Rf=0,72 Boc-Ala-Gly-Phe-Met-OH; ' Rf=0,73 Boc-Leu-Gly-Phe-Met-OH; Rf=0,77 Az A(4) és A(5) példában alkalmazott futtatószer: Bu : - Py : Ac : Wa (4:0,75 : 0,25 : 1). B. H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe és analógjai előállítása (1) H-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe a) 35,3 g Z-Glu(OtBu)-OH-t és 27,0 g HOBt-t 150 ml dimetilformamidban oldunk, az oldatot —22 C°-ra hűtjük, majd 29,7 g H-Lys(Boc)-OMe.HCl 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 1 mólekvivalens mennyiségű N-etilmorfolint (N. E. M.) adunk a hűtött reakcióelegyhez. A reakcióelegy pH-ját N. E. M.-vel 6,4-es értékre állítjuk, majd 23 g DCCI-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -22 C°-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A DCHU-t szűréssel eltávolítjuk, majd a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etilacetátban oldjuk, majd 15%-os nátrium-klorid-oldattal, 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattalés 15%os nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás és szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 1: 2 arányú éterpetróleuméter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 86,6%. Op.: 54—56 C°. b) A B(l)a) példa szerint előállított 0,6 g peptídet 10 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
