181402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás neuroleptikus aktivitású új peptidek előállítására
3 181402 4 szerinti peptidek a y-endorfinnal ellentétben az opiáte receptorral szemben nem mutatnak affinitást. A 4 097 471 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (D. Sarantakis) a H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH képletű pepiidet és sóit ismerteti. A 4127 517 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (D. H. Coy) a H-Tyr-X-[Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr]-Leu- Phe-Lys-Asn-Ala-Ile képletű pepiidet és sóit ismerteti. A 4 127 518 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Coy) H-Tyr-X-[Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr]-Leu-Y képletű peptideket és sóikat ismerteti, ahol a képletben Y jelentése hidroxil-, alkoxivagy amino-csoport. A 4 127 519 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4127 518 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett peptidekhez hasonló szerkezetű peptideket ismertet, amelyekben a zárójelen kívül levő Leu-Y rész helyett Leu-Phe rész van jelen. A 4127 520 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett peptidekben a Leu-Y-részt Leu-Phe- Lys-Y rész helyettesíti. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű peptidek — ahol e képletben Ai jelentése Gly-, L-Ala- vagy L-Leu-csoport, A2 jelentése Gly- vagy L-Ala-csoport, X jelentése L-Met-, L-Met(O)- vagy L-Met(02)-csoport Y jelentése L-Lys-, vagy D-Lys-csoport, Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül L-Glu- vagy LGln-csoport B jelentése L-Leu-OH, D-Leu-OH, L-MeLeu-OH, LLeucinol, L-Leu-L-Phe-OH, L-Leu-L-Phe-L-Lys-OH vagy L-Leu-L-Phe-D-Lys-OH — és azok 1—4 szénatomszámú alkanollal képzett alkilészterei, amidjai, 1—4 szénatomszámú N-alkil-amidjai előállítására. Az eljárás abban áll, hogy a) valamely szabad vagy aktivált karboxil-csoportot tartalmazó, az (I) általános képlet körébe eső, aminosavat vagy pepiidet — amely védőcsoportokat is tartalmazhat — valamely, az (I) általános képlet körébe eső, szabad vagy aktivált aminocsoportot tartalmazó aminosawal vagy peptiddel vagy aminnal — amely védőcsoportot is tartalmazhat — kondenzálunk, a kapott peptidekből a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, vagy b) valamely X helyén L-Met-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, kívánt esetben az a) és b) eljárás-változatokkal kapott (I) általános képletű pepiidet ismert módon kívánt származékká alakítjuk. A karboxil-csoport aktivitásának módszerei a szakember számára ismertek. A karboxil-csoport például savhalogeniddé, -aziddá, -anhidriddé, -imidazoliddá, vagy aktivált észterré, például N-hidroxiszukcinimid-észterré vagy p-nitrofenil-észterré való átalakítással aktiválható. Az amino-csoport a szakember számára ismert módszerekkel aktiválható, például foszfit-amiddá való alakításával, vagy az ún. „foszfor-azo” módszerrel (lásd Houben—Weyl, Methode der Organischen Chemie, 4. kiadás, XV/2. kötet, kiadó: Georg Thieme). A fent ismertetett kapcsolási reakcióban leggyakrabban alkalmazott módszerek a karbodiimid-módszer, az azidomódszer, a vegyes-anhidrid-módszer és az aktivált észter módszer [lásd E. Schröder és K. Lubke, „The Peptides”, I. kötet, 1965 (Academic Press)]. A találmány szerinti peptidek és peptid-származékok továbbá az ún. „szilárd fázisú” („solid phase”) módszerrel is előállíthatok [Merrifield, J. Am. Chem. Soc., <55, 2149 (1963)]. A kapcsolási reakcióban részt nem vevő reakcióképes csoportokat az ún. „védőcsoportokkal” védjük, amelyek a szintézis későbbi szakaszában hidrolízisser vagy redukcióval könnyen eltávolíthatók. A karboxil-csoportokat általában észterképzéssel vagy amidképzéssel védhetjük. A karboxil-csoportot például legalább sztöchiometrikus mennyiségű metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzilalkohollal vagy p-nitrobenzilalkohollal a megfelelő észterré alakíthatjuk. A karboxil-csoport amidképzéssel történő védelmét például a Houben—Weyl, Methoder der Organischen Chemie 4. kiadás XV/1. kötet, 315. oldalán ismertetett módszerrel végezhetjük. Az amid védőcsoport azonban csak igen nehezen távolítható el, ezért ezt a védőcsoportot csak a végső peptid terminális karboxil-csoportjának vagy a glutaminsav y-karboxil-csoportjának védelmére célszerű alkalmazni. Ebben az esetben közvetlenül az (I) általános képletű peptid-amid-származékát kapjuk. Az amino-csoport védelmére általában acil-csoportok, például alifás, aralifás, vagy heteroalifás karbonsavakból (például ecetsav, benzoesav, piridin-karbonsav) leszármaztatható acilcsoportok, vagy oxi-karbonsavakból levezethető acil-csoportok (például etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, terc-butiloxi-karbonil- vagy p-metoxi-karbonil-csoport) vagy szulfonsavakból (például benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav) levezethető acil-csoportok lehetnek. Egyéb amino-védőcsoportként továbbá szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkil-csoportok, például benzil- vagy trifenil-metil-csoport, valamint például o-nitrofenil-szulfenil- vagy 2-benzoil-l-metilvinil-csoport alkalmazhatók (lásd Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XV/1. kötet, 46. oldal). Előnyösen a lizin s-amino-csoportját, és adott esetben a szerin és a treonin hidroxi-csoportjait is védjük. Ez utóbbiak védelme azonban nem feltétlenül szükséges. A lizin s-aminocsoportját terc.-butiloxi-karbonil-csoporttal, a szerin és a treonin hidroxi-csoportjait terc.-butil- vagy benzil-csoporttal védhetjük. A védőcsoportok az adott csoport jellegétől függően önmagában ismert módszerekkel távolíthatók el, például trifluorecetsavas kezeléssel, hidrogenolízissel, például katalizátor, mint palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy ecetsavas közegben hidrogénbromiddal végzett reakcióval. Az L-Met(0)-aminosav-csoportot tartalmazó találmány szerinti peptidek a megfelelő L-Met-aminosav-csoportot tartalmazó peptidekből is előállíthatok enyhe oxidációval. Az oxidációt önmagában ismert módszerekkel, például a Helv. Chim. Acta 44,61 (1961) által ismertetett hígított hidrogén-peroxiddal vagy valamely persavval végezhetjük. Az oxidáció során az S- és R-szulfoxidok keverékét kapjuk, amely ismert módszerekkel, például szelektív kristályosítással a megfelelő diasztereo-izomerekké választható szét. A diasztereo-izomerek közvetlenül is előállíthatok a peptid szintézis során L-metionin-S (vagy R)-szulfoxidot alkalmazva. A találmány szerinti szulfon-peptidek, amelyek Met(02)-aminosav-csoportot tartalmaznak, a megfelelő (I) általános képletű Met-peptidből állíthatók elő oxidációval, vagy oly módon, hogy a peptid szintézis során metionin-szulfont használunk. Az (I) általános képletű peptidek funkcionális származékai kifejezés alatt az alábbi származékokat értjük (melyek azonban nem mind képezik a találmány tárgyát): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 l
