181238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a di-O-(n-hosszúszénlánú-alkil-vagy-alkenil)-propándiolok amin-származékának előállítására
181238 8 A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek vízben nem oldódnak, továbbá azokat, amelyek vízben kevéssé és/vagy nehezen oldódnak, a legjobb eredmény elérése érdekében különböző készítményekben, például szuszpenziókban vagy emulziókban adagoljuk, amelyekben a részecskék nagysága kisebb, mint 20 p. A készítményekben jelenlevő részecskék nagysága befolyásolja a biológiai aktivitást, nyilvánvalóan az aktív hatóanyag jobb adszorpciója révén. Ezen készítmények előállításakor felületaktív szereket és védő kolloidokat használunk. Felületaktív szerként használhatjuk a közönséges zsírsavak, például a laurinsav, olajsav, sztearinsav részleges észtereit, amelyeket a szorbitból származó hexitol-anhidridekkel állítunk elő, használhatjuk továbbá ezen észterek polioxi-etilén-származékait. Ezen készítményeket Spans és Tweens márkanév alatt vásárolhatjuk (ICI United States Inc., Wilmington, Del.). A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó emulziókban védő kolloidként hatásosan használhatjuk a cellulóz-étereket, különösen a cellulóz-metil-étert (Methocel, beszerezhető: Dow Chemical Co., Midland, Mich., USA). A találmány szerinti vegyületek közül azokat, amelyek vízben oldódnak, vizes oldatként adagoljuk a legjobb eredmény elérése érdekében. Általában foszfát puffert tartalmazó sóoldatban oldjuk a hatóanyagot. A vízben nem oldódó vegyületeket a fentiekben ismertetett készítményekben juttatjuk a szervezetbe. A vízben nem oldódó készítmények egyik előnyös vivőanyaga a dimetil-szulfoxid. Vízben nem oldódó vegyületből például úgy készíthetünk adagolható készítményt, hogy 25 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagból emulziót készítünk oly módon, hogy poliszorbát 80 és glicerin azonos mennyiségű, felolvasztott elegyéhez adjuk, majd a készítményhez erőteljes keverés közben 80 ^C hőmérsékletű vizet adunk. Koncentrált oldatban annyi nátriumkloridot adunk a készítményhez, hogy végkoncentrációja, 0.14 mól legyen, majd 0,01 mól végkoncentrációban számított pH = 7-es nátriumfoszfátot adunk hozzá. Például a következő készítményt állítjuk elő: hatóanyag 50,0 mg/ml poliszorbát 50,0 mg/ml glicerin 50,0 mg/ml nátrium-dihidrogénfoszfát 1.4 mg/ml nátriumklorid 7,9 mg/ml víz 842,0 ml 1001,3 Bizonyos esetekben bekövetkezhet a hatóanyag részecskéinek kiválása, ilyenkor homogén rendszer kialakítása érdekében ultrahanggal kezeljük a készítményt. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban az oltalmi kör szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük. 1. példa Az l-[2,3-di-(n-hexadecil-oxi)-propil]-4-amino-metil-4-fenil-piperidin-dihidrogénklorid előállítása A) Az l-[2,3-di-(n-hexadecil-oxi)-propil]-4- -ciano-4-fenil-piperidin előállítása 40 ml N,N-dimetil-formamid és 2 ml trietil-amin elegyében 6,96 g (10 mM) 1,2-di-0-(n-hexadecil)-3- -0-(para-tozil)-glicerint és 2,23 g (10 mM) 4-ciano-4- -fenil-piperidin-hidrogénkloridot oldunk, majd 16 órán át 95 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután lehűtjük. 200 ml vízzel hígítjuk, és 3x150 ml etilacetáttal extraháljuk. Egyesítjük a szerves oldószeres extraktumot, és magnéziumszulfáttal vízmentesítjük. Ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 6 g olajos desztillációs maradékot kapunk, amelyet oszlopkromatográfrásan. az eluálást benzol és etilacetát elegyével végezve tisztítunk. Az előállított vegyületet kloroformos oldatban vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a 2220 cm“1 hullámhosszon figyelhető meg elnyelési maximum. B) Az l-[2.3-di-(n-hexadecil-oxi)-propil]-4- -amino-metil-4-fenil-piperidin-dihidrogénklorid előállítása 100 ml éterben 2.5 g (3,6 mM) l-[2.3-di-(n-hexadedl-oxi)-propil]-4-ciano-4- fenil-piperidint oldunk, az oldathoz 0,4 g (10,5 mM) lítium-alumínium-hidridet adunk, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután óvatosan 100 ml vízzel hígítjuk, és 3x100 ml éterrel extraháljuk. Egyesítjük az éteres extraktumokat, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket szilikagélen végzett kromatográfiával, az eluálást benzol és etanol elegy ével végezve tisztítjuk. A tisztított terméket feloldjuk. Az oldaton hidrogénkloridgázt vezetünk át, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú terméket etilacetátból kikristályosítva 1,1 g (kitermelés 40%) molekulánként 3/4 molekula vizet tartalmazó, és 132 °C és 134°C közötti hőmérsékleten olvadó 1 - [ 2,3-di-(n-hexadecil-oxi)- propil]-4-amino-metil-4- -fenil-piperidin-dihidrogénkloridot kapunk. Elemanalízis: számított: C =70,60%; H =11,53%; N = 3,50%; mért: C = 70,74%, H= 11,34%; N = 3,40%. 2-4. példa Az 1. példában megadottak szerint eljárva a megfelelő, és a Pl-635 számú magyar szabadalmi bejelentés 26A. példában megadottak szerint előállított l,2-di-0-(n-alkil- vagy -alkenil)-3-0-(para-tozil)-glicerinből kiindulva előállítjuk a következő I általános képletű vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
