181238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a di-O-(n-hosszúszénlánú-alkil-vagy-alkenil)-propándiolok amin-származékának előállítására
3 181238 4-szubszti tuált aril-, alkil-szubsztituált aril- vagy alkoxi-szubsztituált arilcsoport, X, Y és Z oxigénatom, kénatom vagy szulfonilcsoport, ALK egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkiléncsoport, továbbá, ahol B di-(rövidszénláncű)-alkilamino-. piperidino-, morfolino-, pirrolidino-, (rövidszénláncú alkilj-pirrolidino-, N’-alkil-piperazino- vagy pipekolincsoport. Ezek a vegyületek helyi érzéstelenítők. Ugyanezen leírásban szereplő egyik szintetikus út (lásd fenti szabadalmi leírás, 1. oszlop, 11., 57-70. old.), olyan A általános képletű intermediereket ismertet, ahol az általános képletben B aminocsoport vagy (rövidszénláncú alkil)-amino-csoport. Ugyanakkor a fenti szabadalmi leírásban nem szerepelnek olyan vegyületek, amelyekben az R, vagy az R2 alkilcsoportok hosszabb szénláncúak lennének, mint az n-pentil-csoport. Ugyanakkor az ismertetett vegyületek között egy sincs, amelyekben mind az R, és R2 alkilcsoport, továbbá, amelyekben mind X és Y oxigénatom. A J7-6042—177 számú japán szabadalmi leírásban olyan féregellenes és miticid vegyületeket ismertetnek, amelyeket a B általános képletben mutatnak be, és ahol az általános képletben Rt és R2 mindegyike többek között rövidszénláncú alkiltiocsoport; q 0-5; és A többek között 1-piperidino- vagy di-(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport lehet. Úgy találtuk, hogy a di-0-(n-hosszúszénláncú alkil- vagy alkenil)-propándiolok bizonyos új amin-származékai gátolják az emlősökben a vírusfertőzéseket. A találmány tárgya ezért eljárás az I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben R, ésR2 12—20 szénatomos normál alkilcsoport, vagy 16-20 szénatomos, az 1-helyzetben kettős kémiai kötéssel nem rendelkező normál alkenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek olyan új gyógyszerészeti készítmények előállítására alkalmasak, amelyek gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt, mint leglényegesebb hatásos összetevőt vírusok ellen hatásos mennyiségben tartalmazzák az I általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősökben in vivo és emlős szövettenyészetben in vitro vírusellenes hatással rendelkeznek több vírussal szemben. Ezen vírusellenes hatás legalább egy része azon alapszik, hogy ezek a vegyületek a sejtekben interferon termelést indulálnak, azaz endogén interferonok. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók alatt azokat a sókat értjük, amelyek az adagolt mennyiségben nem váltanak ki toxikus tüneteket. Gyógyszerészed szempontból elfogadható savaddíciós sókként például vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan sókat állítunk elő, mint például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot. foszfátot, nitrátot, szulfátot, acetátot, hexafluor-foszfátot, citrátot, glukonátot, benzoátot, propionátot, butirátot, szulfoszalicilátot, maleátot, laurátot, fumarátot, szukcinátot, oxalátot, tartarátot, amszonátot (4,4’-diamino-sztiben-2,2’-diszulfonátot), pamoátot (l,l’-metilén-bisz-2-hidroxi-3-naftoátot), sztearátot, 3-hidroxi-2-naftoátot, para-toluol-szulfonátot, metánszulfonátot, laktátot vagy szuramint, stb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy előnyös tulajdonságú csoportjába az I általános képletű bázisok hidrogénklorid sei tartoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy másik előnyös tulajdonságú csoportjába azok az I általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben R! és R2 14-18 szénatomos normál alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás egy következő előnyös tulajdonságú csoportjába azok az I általános képletű vegyületek tartoznak, amelyekben R, és R2 olyan 14-18 szénatomos normál alkilcsoportok. amelyeknek szénatomszáma azonos. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő. amelyekben R, és R2 mindegyike n-hexadecil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen az alább felsoroltak és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói rendelkeznek előnyös tulajdonságokkal: l-[2.3-di-(n-oktadecil-oxi)-propil]-4-amino-metil-4-fenil-pi peridin, l-[2,3-di-(n-hexadecil-oxi)-propil]-4-amino-metil-4-fenil-piperidin és l-[2,3-di-(n-tetradecil-oxi)-propil]-4-amino-metil-4-fenil-piperidin. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő. hogy egy II általános képletű vegyületet. ahol Rt és R2 a fenti, komplex alkálifémhidriddel redukálunk. Az I általános képletű bázisok savaddíciós sóit ismert módszerekkel állíthatjuk elő. például oly módon, hogy megfelelő oldószerben az amin-vegyületet a megfelelő savval keverjük, majd bepárlást. vagy a sóra nézve nem oldószerrel végzett kicsapást követően elkülönítjük a sót. A hidrogénklorid sókat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy az amin-vegyület szerves oldószeres oldatán hidrogénkloridot vezetünk át. Ahogy azt a későbbi példákban látni fogjuk, az I általános képletű bázisok izolált hidrogénklorid vagy dihidrogénklorid sói jelentős mennyiségű vizet tartalmaznak. Az, hogy ez a víz véletlenszerűen épül be a kristályosodás során, vagy megfelel a valódi molekuláris hidrátoknak, esetleg más jelenség magyarázhatja jelenlétét, nem ismeretes. Mindenesetre a beépült vizet tartalmazó sókból könnyen készíthető gyógyszerészeti készítmény, és előzetes vízmentesítés nélkül adagolhatok. A kiindulási vegyületeket Bauman és Mangold módszere szerint (J. Org. Chem.. 31, 498, 1966) állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
