181186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás C-acetil csoportot tartalmazó új acetidinon-származékok előállítására
3 181186 4 mas védőcsoport, főként benzil-, vagy szubsztituált benzil-csoport, célszerűen 4-metoxi-, 3,4-dimetoxi-, vagy 2,4-dimetoxi-benzilcsoport, vagy fenil- vagy 4-metoxi-fenilcsoport lehet. A legelőnyösebb kiindulási anyag az (I) képletű új dietü-[(2,4-dimetoxibenzil-amino)-malonát], melynek előállításmódját az 1. példában adjuk meg. Az R helyén benzil-csoportot, Z helyén etilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyidet ismert [P. J. Li: J. Org. Chem. 40/23) 3414 (1975)]. Az R helyén fenilcsoportot, Z helyén etilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet R. Blank, [Ber. 31 1815 (1895)] ismertette. Az (1) általános képletű vegyidetet diketénnel szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Szerves oldószerként indifferent oldószert, mint amilyen például a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy szobahőmérsékleten folyékony telített alifás karbonsavakat, mint amilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav, stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 60 °C feletti hőmérsékleten, esetenként a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. Az első reakció-lépésben (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyület(ek)et kapunk. A leírásban megadott példákban a 1 H—NMR felvétel körülményei között (CDCl3-ban) a (lia) képletnek megfelelő forma mutatható ki. Az R helyén 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot tartalmazó vegyidet esetében azonban 5%-nál kisebb mennyiségben a (Ilb) képletnek megfelelő tautomer forma is észlelhető. A reakcióban kapott (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületek valamennyien újak. A második reakciólépésben az adott esetben (Ilb) általános képletű vegyületet is tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyidet té alakítjuk. A második reakciói épésberi reagensként alkálifémalkoholátot és jódot vagy hasonlót alkalmazunk. Az alkálifémalkoholátot, mely főként nátrium- vagy káliumetilát, vagy -metilát lehet, célszerűen fölöslegben alkalmazzuk. Jód helyett esetleg pszeudohalogenideket (pl. dirodánt) alkalmazhatunk. A legelőnyösebb reakció kiviteli mód esetén jódot és nátrium-etilátot alkalmazunk reagensként.. A reakciót előnyösen rövidszénláncú alkanol, főként etanol jelenlétében, vagy alkanol és éter elegye jelenlétében, hűtés közben végezzük. A reakcióban keletkező új, (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. így például vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, vagy extrakció és/vagy bepárlás útján nyerhetjük ki a terméket. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át fonalunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk, és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium [tetrahidrido-borát(III)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éténél kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jeges-vizes hűtés közben etanolos hidrogénkloridot csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi benzil)-amin-hidroklorid. Op.: 156-157 °C (etil-acetát) Elemanalízis a C16H20ClNO2 (293,78) összegképletre: számított: C =65,41%, H =6,86%, O = 12,07%, N =4,77%, talált: C = 65,63%, H = 7,30%, a = 11,69%, N =4,72%. . b) az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-brőm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy bedermed. Ekkor a beszilárdult keveréket kb. 1 liter éténél eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában kb. 95%-os termeléssel visszanyerhető). A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollál eldörzsöljük. Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[(N-benzil-N>2,4-dimetoxi-benzil)-aniino-malonát] Op.: 62-63 cC (etanol) Elemanalízis a C23H29N06 (415,47) összegképletre: számított: C = 66,49%, H = 7,04%, N = 3,37%, talált: C = 66,58%, H = 7,09%, N = 3,43%. IR (KBr): 1750/1725 cm^.d c) 61,7 g (0,149 mól) az lb) példa szerint előállított dietil-[(N-benzil-N)-(2,4-dimetoxi-benzil)-amihomalonát]-ot kb. 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97%) (I) általános képletnek megfelelő dietil-[(N-2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HQ-só: op.: 122-124 °C (EtOAc) Elemanalízis a C16H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított: C =53,11%, H=6,69%, O = 9,80%, N = 3,87%, talált: C =52,51%, H =6,77%, O = 10,30%, N =4,09%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
