181177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-glutaminsavat és L-aszparaginsavat tartalmazó, szinergetikus hatású készítmények előállítására
3 181177 4 májkómában, és azt tapasztalták, hogy az aszparaginsav terápiás hatása a legkedvezőbb. Igen kedvező hatást tapasztalt Fodor [Acta Hepatosplen. 18, 383 (1971)] experimentális és klinikai körülmények között hiperammóniaemiás állapotokban DL-aszparaginsav infundálásakor. 1000 krónikus hepatitisben szenvedő betegen végzett vizsgálatai alapján megállapította, hogy napi 1 g DL-aszparaginsav infúziós beadásának hatására már az első infúziók után is jelentős javulás következett be a betegek állapotában és a vizsgált paraméterekben. így a szérum-bilirubin, GOT, GFT, Fe, GSP retenció és az ammóniaszint csökkent, és emelkedett a szérum kolinészteráz aktivitása. Az aszparaginsav a fehérjeszintézisben is igen jelentős szerepet tölt be. l4C izótoppal jelzett leucinnal végzett kísérletekkel kimutatták, hogy aszparaginsav jelenlétében a leucin gyorsabban épül be a fehérjékbe, mint például glutaminsav jelenlétében. A citromsav-ciklus és a nitrogén anyagcserefolyamatok következményes kapcsolata miatt érhető, hogy az ammónia eliminálását fokozó készítmények kedvezően hatnak az energiatermelésre és az azzal kapcsolatban levő egyéb folyamatokra is. Ennek tudható be, hogy az aszparaginsav, valamint K+ és Mg2+ sóinak felhasználásakor az ammóniaszint csökkenése mellett kedvező terápiás hatást tapasztaltak cardiális dekompenzációs és arrithmiás állapotokban is [Presse Med. 66, 2125 (1958); Dissertation über die pharmacodynamischen Wirkungen der Asparaginsäure am isolierten Herzen und ihre klinische Bedeutung für die Behandlung des Herzinfarktes; Verlag Barrois, Bar-Le-Duc, 1962]. A kálium-magnézium-aszparaginátot a klinikai gyakorlatban elterjedten alkalmazzák antiarritmiás gyógyszerkészítmények (Tromcardin, Panangin) hatóanyagaként. A glutaminsavat a jelenlegi gyógyászati gyakorlatban elsősorban szabad sav formájában használják fel az oligofrénia különböző fokaiban, a Down-kór, a szerzett cerebrális laesiók, a postencephalitises állapotok kezelésére. Szabad glutaminsavat tartalmaz például a Glutarec nevű gyógyszerkészítmény. Az 55 567 számú román szabadalmi leírás májvédő hatóanyag elkülönítését ismerteti szervpreparátumokból. A szabadalmi leírás szerint először retikulint (egy polipeptid-jellegű anyagkeveréket) vonnak ki emberi placentából, majd a retikulint Sephadex G2s géllel töltött oszlopon vezetik át, és az 5000-nél kisebb molekulasúlyú anyagot tartalmazó frakciókat összegyűjtik. Ezekből a frakciókból liofilizálással különítik el a májvédő hatóanyagot, amely meg nem határozott mennyiségű és arányú glutaminsavat és aszparaginsavat tartalmaz, közelebbről nem definiált kémiai jellegű, 5000-nél kisebb molekulasúlyú hordozóhoz kötött állapotban. Hatóanyagként kizárólag glutaminsav és aszparaginsav keverékét tartalmazó gyógyászati készítmény felhasználásáról csak egyetlen közlemény számol be (Tulok István: „L-glutaminsav és L-aszparaginsav tartalmú infúziós oldat készítése és hatásának vizsgálata” gyógyszerészdoktori értekezés, Budapest, 1976). Ez az infúziós oldat a két aminosavat 1 :1 mólarányban tartalmazza. A végzett vizsgálatok sze2 rint az infúziós készítmény alkalmas akut vírus hepatitist kísérő portális encephalopathia kivédésére. További kísérleteink során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy az L-glutaminsavat és az 1^aszparaginsavat, illetve ezek sóit kritikus, 1,8 :1 és 2,2 : 1 közötti vagy 1 :1,8 és 1 :2,2 közötti mólarányban juttatjuk az élő szervezetekbe, olyan kórfolyamatok is megszüntethetők, illetve kedvezően befolyásolhatók, amelyek önmagukban adagolt L-glutaminsawal vagy L-aszparaginsawal, illetve ezek 1 : 1 mólarányú keverékével egyáltalán nem, vagy csak igen csekély eredménnyel voltak kezelhetők. Miként a későbbiekben ismertetendő biológiai kísérleti adatok egyértelműen igazolják, az L-glutaminsavat és L-aszparaginsavat 1,8 :1 és 2,2 : 1 közötti vagy 1 :1,8 és 1 :2,2 közötti (célszerűen 2 :1 vagy 1 :2) mólarányban tartalmazó készítmények sikerrel alkalmazhatók laktacidózisban, különböző eredetű májanyagcserezavarokban, szívós érrendszeri megbetegedésekben, vér ketontestszint emelkedésekor, pulmonáris eredetű megbetegedésekben, anémiában és hipertóniában, adott esetben egyéb szokásos terápiás beavatkozás mellett. A találmány szerint előállítható új gyógyászati készítmények a felsorolt rendellenességek következő klinikai tüneteit szüntetik meg vagy enyhítik: fáradékonyság, nehézlégzés, puffadás, teltségérzés, hasmenés, dekoncentráltság (szellemi túlterheltség esetén), étvágytalanság és ödémásodás. Ugyanezeken a területeken az L-glutaminsav és az L-aszparaginsav önmagában nem fejtett ki kedvező hatást, és 1 :1 mólarányú keverékük aktivitása is lényegesen kisebb volt a találmány szerint előállított készítmények hatásánál. A két aminosav tehát a megadott kritikus arányokban kiugróan nagy mértékben, szinergetikusan fokozza egymás biológiai aktivitását. A találmány tárgya tehát eljárás L-glutaminsavat és L-aszparaginsavat tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében L-glutaminsav és L-aszparaginsav, illetve sóik 1,8 :1 és 2,2 :1 közötti vagy 1 :1,8 és 1 : 2,2 közötti mólarányú keverékét a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító-, és/vagy segédanyagokkal összekeverve önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké alakítjuk. Különösen előnyöseknek találtuk azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek az L-glutaminsavat és az L-aszparaginsavat 2 :1 vagy 1 :2 mólarányban tartalmazzák. Kiemelkedően előnyösek az Dglutaminsavat és L-aszparaginsavat 2 :1 mólarányban tartalmazó gyógyászati készítmények. A gyógyászati készítmények szilárd és folyékony gyógyszerformák egyaránt lehetnek. A szilárd gyógyszerformák közül példaként a tablettákat, kapszulákat, pilulákat, drazsékat, osztott porokat, granulátumokat, porampullás készítményeket és kúpokat, a folyékony készítmények közül pedig az orális adagolásra alkalmas oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat és elixíreket, továbbá az injekciós adagolásra alkalmas oldatokat, emulziókat és szuszpenziókat, valamint az infúziós oldatokat említjük meg. A gyógyászati készítmények szokásos, szilárd vagy folyékony, szerves vagy szervetlen nem-toxikus hordozó- és/vagy hígítóanyagokat tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
