181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
19 181147 20 Vegyület sorszáma Vegyület 5. l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil>pirrolidin-hidroklorid (jobbraforgató) 5 6. l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidín-hidroklorid (balraforgató) 7. l-allil-2-(2-metoxi-3,5-díklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarát (racém) 10 8. 1 -etil-2-(2-etoxi-3.5 -diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-citrát (racém) 9. l-etil-2-(3,5-díklór-fenoxi-etíl)-pirrolidin (racém) 15 10. 1 -me til-2-(2-metoxi-3.5 -dibróm-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarát (racém) Vegyület sorszáma Vegyület 11. l-metil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin-hidroklorid 12. l-allil-4-(2-metoxí-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin-citrát 13. 1 -ciklohexil-4-(2-me toxí-3.5 -diklór-fenoxi)-hexametilén-imin-hidroklond 14. l-ciklohexil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-bisz-foszfát 15. l-ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3.5--diklór-fenoxi)-hexametilén-imin-citrát 16. l-cíklopropilmetil-2-(2-metoxí-3,5--diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-fumarát I. táblázat Toxikusság: DL50 egéren, mg/kg (bázis) Vegyület i.v. i.p. s.c. n o. 1. 34.7-36.5 160-192 597-651 521-561 2. 27.5-28.2 161-168 702-800 543- 561 3. 44.9-45,2 182-192 543 434-486 4. 35 -32,3 137-141 365-377 574-597 5. 29.6-30.9 149-156 464-487 565-574 6. 32.7-35.5 151-157 377-381 484-518 7. 28.9-32,2 186-189 777-821 479-518 8. 25.3-25,7 152-160 469-488 684-689 9. 36.4-37.3 117-119 248-257 244-253 10. 43.2-45,7 149-154 382-431 340-371 11. 34,3-36,3 168-169 248-271 643-679 12. 31.6-36 182-195 60% mortalitás 1400 mg/kg-nál 480— 531 13. 15,3-14.8 91.1- 86.5 10% mortalitás 180 mg/kg-nál 455-464 14 19,7-19,3 88.4- 88 550-591 206-216 15. 18,5-19.1 122-116 411-404 270-254 16. 22.9-26.9 142-136 479-512 293-303 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek helyi érzéstelenítő hatását az alább leírt különböző vizsgálati módszerekkel határoztuk meg. 50 A felületi helyi érzéstelenítő hatást Regnier módszerével (vö.: ..These Doc Med Paris 1929 ) mértük. Ez a módszer azon alapul, hogy nyulak szaruhártyáján vizsgálják az oculopalpebralis reflex gátlását. 55 10-10 nyúlból álló csoportokat vizsgáltunk, az állatokat a vizsgálandó vegyület vizes oldatának két cseppjével kezeltük a szembe történő insztilláció útján, majd mértük a szaruhártya-érzéketlenséget. összehasonlítva a különböző koncentrációjú vizes 60 kokain-hidroklorid-oldatok által okozott szaruhártya-érzéketlenség mélységével. A kíséretet keresztezett teszt-módszerrel folytattuk le. Az érzéketlenség intenzitását a szaruhártyára egy hajszállal tett ütések segítségével mértük; az érzéketlenség intenzi- 65 tását az érzékenységi reakciót ki nem váltó ütések óránkénti átlagos száma jelzi. Ennek alapján kiértékelhető az érzéketlenség százalékaránya a hatóanyag koncentrációjától függően, és így grafikusan meghatározható a CEso-érték. A CES a-érték azt az oldat-koncentrációt jelöli, amely egy adott térfogatban történő injektálása esetén az állatok 50%-ánál megszünteti az érzékenységi reakciót. Az egyes vegyületek aktivitási indexét az alábbi arány határozza meg: az összehasonlító vegyület CESÚ -értéke a vizsgált vegyület CES0 -értéke A fenti módszerrel meghatározott aktivitási indexeket az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze: 10
