181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
21 181147 22 ÍI. táblázat Felületi érzéketlenség nyulakon, aktivitási index Vegyület 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 11. 16. Aktivitási index 1.36 1,72 1,92 4,65 3,52 2,12 1,84 1,56 5,68 Az egyes vegyületek anesztézia-vezetési aktivitását az alábbi módszerrel határoztuk meg: Patkányok egyik elülső lábába, az ischiaes-ideg pályája mentén injektált helyi érzéstelenítőszer (1 ml oldatban) az idegvégződések anésztéziáját idézi elő; ez oly módon jellemezhető és mérhető, hogy a pat- 15 kány hátsó lábán a középső ujjat megcsípjük és Figyeljük az érzékenységi reakciót. összehasonlító vegyületként xilokaint alkalmaztunk: ezt. valamint a találmány szerinti vegyületeket 20 meghatározott koncentrációjú oldat 1 ml-jének injektálása útján adtuk be a 10-10 hím patkányból álló csoportok állatainak. A beadás után 30 perccel, 1 órával. 2 órával és 3 órával megcsíptük az állatok hátsó lábának három középső ujját és regisztráltuk minden egyes csípés esetén az állat pozitív érzékenységi reakcióját. 10-10 állat pozitív érzékenységi reakcióját összeadva, meghatározható az érzékeltenség százalékaránya; ennek alapján grafikusan határoztuk meg az egyes vizsgált hatóanyagok CE5 0 -értékét. A fenti módszerrel kapott aktivitási indexeket az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze: III. táblázat Vezetéses érzéketlenség patkányon, aktivitási index Vegyület 1. 2. 3. 4. 5. 6. 8. 11. 12. Aktivitási index 3.31 4 2.1 2.4 4,14 3.4 2.44 2.4 2.8 Az infiltrációs anesztéziát tengerimalacokon vizsgáltuk Bulbring és Wajda módszerével, vö.: J. Pharmacol. Exp. Ther. (1945) 85. 78-84. 35 Ez a módszer a tengerimalacon mechanikai inger által kiváltott bőr-reflex gátlásán alapul. 10-10 kifejlett hím tengerimalacból álló csoportokon végeztük a vizsgálatokat: a vizsgálat előtt 1 nappal az állatok hátán 16 cm3 bőrfelületről gondo- 40 san eltávolítottuk a szőrt. Tintával négy tartományt (A. B. C. D) jelöltünk meg ezen a bőrfelületen. a következő módon: A = bal elülső tartomány. B=jobb elülső tartomány. C = bal hátsó tartomány; D = jobb hátsó tartomán). 45 Minden egyes ilyen tartomány középpontjában kipróbáltuk a bőr-reflex megjelenését, egy tűvel okozott egyszeri ingerlés reakciójaképpen. Ezután a vizsgálandó hatóanyagot injektálható izotóniás nátrium- 50 -klorid-oldattal készített oldatban. 0,2 ml adagban injektáltuk az állatoknak. 5 perccel a beadás után az előidézett iutradermikus pörsenés középpontját szabályos időközökben ingereltük. 3 másodpercenként 1 ingerléssel, mindaddig, míg a reflex fellép, vagy ha 55 a szer teljes érzéketlenséget okoz. akkor csupán 6 alkalommal. Az érzéstelenítő hatás ily módon történő vizsgálatát 30 percen keresztül folytattuk 5 percenkénti vizsgálattal. összehasonlító vegyületként ennél a vizsgálatnál prokaint alkalmaztunk. 10-10 tengerimalacból álló csoportokkal végeztük a vizsgálatot minden egyes hatóanyag-kompenzációnál. mind a prokain, mind pedig a vizsgált találmány szerinti vegyületek esetében. Az egyes állatcsoportokból 5 állatnál az A és C tartományt a találmány szerinti hatóanyaggal vizsgáltunk, míg a többi állatot a B és D tartományban prokainnal vizsgáltuk. A következő napon keresztezett vizsgálatot végeztünk, a vizsgált tartományok megfordítása útján. Két másik állat-csoportnál ugyanezt a kísérletet megismételtük két további koncentráció-szinttel, mind a találmány szerinti hatóanyagokkal, mind prokainnal: minden egyes koncentráció-szintre vonatkozólag meghatároztuk a 10 állaton kapott ingerlési hatás átlagértékét. Az anesztézia százalékarányának a koncentrációtól való függése alapján grafikus úton meghatároztuk az egyes hatóanyagok CE50-értékét. Az így kapott aktivitási indexeket az alábbi IV. táblázatban foglaltuk össze. IV. táblázat Infiltrációs anesztézia tengerimalacon, aktivitási index Vegyület 1. 2. 3. 5. 6. 8. 9. 10. 14. 16. Aktivitási index 3,58 3,1 4.2 1.65 2,69 5 1,8 3.17 4.07 2,55 11
