181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
17 181147 18 gólunk 17,8 g (0,085 mól) 2-[l-(l-ciklohexenil-metil>2-pirrolidinil]-etanolt és 50 ml kloroformot, majd ehhez az elegyhez cseppenként hozzáadunk 15,3 ml tionil-kloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtés segítségével 20-25 °C-on s tartjuk. A kapott elegyet azután 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz 20 ml toluolt adunk, ismét szárazra pároljuk, de vákuum alatt, majd a maradékot 100 ml etil-acetátban szusz- io pendáljuk. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítószekrényben, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 19,4 g 122°C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. 15 c) l-(l-ciklohexeniI-metil)-2-[2-(2-metoxi-3,5- -d iklór-fenoxi)-etil ]-pirrolidi n 1 -( 1 -Ciklohexenil-metil)-4-(2-metoxi-3,5 - -diklór-fenoxi)-azepin 20 Egy keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba bemérünk 60 ml etanolt. majd részletekben 1,4 g fém-nátriumot adunk hozzá. A nátrium teljes feloldódása után 11,6 g 3,5-diklór-guajakolt adunk az2s oldathoz, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A szilárd maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot körülbelül 100 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 8 g (0.030 mól) 2-[l-(l-ciklohexenil-metil)-2- pirrolidinil]-klór-etán 30 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, majd 35 ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenzíót 100-100 ml éterrel háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres fázist 100 ml vízzel mossuk. Az elkülönített éteres oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. 40 majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Így 12 g terméket kapunk. A kapott termék magmágneses rezonancia-színképe azt mutatja, hogy a termék oly izomerelegy. amely körülbelül 30% pirrolidin-származékot és 45 körülbelül 709? azepin-származékot tartalmaz. A fenti módon kapott izomerelegyet 40 ml metil-etil-ketonban oldjuk, az oldatot tömény izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal 1 pH-értékig megsavanyítjuk. majd a kristályosodás megindítása céljából 50 beoltjuk és éjjelen át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítószekrényben 60 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így 7.3 g terméket kapunk, amely körülbelül 172 °C-on olvad. 55 E termék magmágneses rezonancia-színképe azt mutatja, hogy a termék 80-85% mennyiségi arányban azepin-származékot tartalmaz. A kristályok leszűrése során kapott szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 65 ml izopropanol- 60 lal kezeljük. A nem oldódó, kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk és szárítószekrényben. 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. így 1 g terméket kapunk, amely körülbelül 160°C-on olvad és amelynek magmágneses rezo-55 nancia-színképe azt mutatja, hogy ez a termék l-( l-ciklohexenil-metil)-2-[2-f2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxi)-etil]-pirrolidin, A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban injektálható oldatok, szemcseppek (collyrium) vagy borogató oldatok (lotio) alakjában alkalmazhatjuk; ezeknek a gyógyszer-alakoknak az elkészítése önmagukban ismert módszerekkel történik. Lokális injekciók céljaira a találmány szerinti vegyületeket oly injektálható oldatok alakjában készítjük el, amelyek ampullánként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak 5 ml oldószerben. Alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok lokálisan, ecsetelő-oldatok alakjában is. Az alábbi példák néhány ilyen, a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel elkészíthető gyógyszerkészítmény összetételét szemléltetik. A) példa: Injektálható oldat l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil>pirrolidin-hidroklorid kálium-klorid injekció céljaira alkalmas víz q.s. 10 mg 44 mg 2 ml B) példa: Szemcseppek l-metil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-cit rát ! .60 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 1,30 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0.20 g injekció céljaira alkalmas víz q.s. 1000 ml C) példa: Borogatóvíz l-etil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-hidroklorid 9 5%-os etanol injekció céljaira alkalmas víz q.s. 0.334 g 52 g 100 ml A találmány szerinti eljárással előállítható űj vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk szempontjából; így elsősorban helyi érzéstelenítőszerekként kerülhetnek alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek toxikusságát egereken parenterális (intravénás, intraperitoneális és szubkután), valamint orális úton történő beadással határoztuk meg. A vizsgálatokhoz az alább felsorolt vegyületeket alkalmaztuk: az eredményeket tartalmazó 1. táblázatban a vegyületeket az alábbi felsorolás sorszámaival adtuk meg. Vegyület Vegyület sorszáma 1. l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pírrolidin-fumarát (racém) 2. l-metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil>pirrolidin (jobbraforgató) 3. 1 -metil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin (balraforgató) 4. l-etil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin-hidroklorid (racém) 9
