181147. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált heterociklusos fenoxaminok előállítására
181147 kapott l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil)- pirrolidint vákuumban desztilláljuk. Ily módon 102 g l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil)-pirrolidint (az elméleti hozam 87,5%-a) kapunk, amely 10 mm Hg nyomáson 125—127 °C-on desztillál át. c) 1 -Ciklopropilmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidin-hidroldorid 172 g (1.02 mól) l-ciklopropilmetil-2-(2-hidroxi-etil>pirrolidint és 510 ml kloroformot beviszünk egy keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és csepege tő tölcsérrel felszerelt 3 literes gömblombikba. A kapott oldatot 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 151,5 g (1,02 mól ♦ 25%) tionil-kloridot, miközben az elegy hőmérsékletét 10 °C és 15 °C között tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 7 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a kloroformot ledesztilláljuk, a desztillációt vákuumban súlyállandóságig folytatva. így 254 g folyékony halmazállapotú 1 -ciklopropilmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidin- hidrokloridot kapunk. A terméket vízben oldjuk az oldatot nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és a bázist éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatból 175 g l-ciklopropílmetil-2-(2-klór-etil)-pirrolidint (az elméleti hozam 92%-a) kapunk. B) l-Ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imin l-Ciklopropilmetil-2-(2-metoxi-3.5-diklór-fe noxi-e til )-pirrolid i n 174 g (0,90 mól) 3,5-diklór-guajakolt az 1. példában leírt módon 186 g l-cikIopropilmetil-2-(2- -klór-etil)- pirrolidinnel (0,90 mól » 10%) reagáltatunk. Ily módon 329 g terméket (az elméleti hozam: 310 g) kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiai elemzés során két izomer elegyének bizonyul: l-ciklopropilmetil-4-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi> hexametilén-imin és l-ciklopropilmetil-2-(2-metoxi-3.5- diklór-fenoxi-etil)-pirrolidin. 328,5 g fenti módon kapott bázist 500 ml etanolban oldunk és a kapott oldathoz 173 g (0.9 mól) citromsav 100 ml etanollal készített oldatát adjuk. A képződött citrát lassan kikristályosodik. Ezt a terméket dekantálással elkülönítjük, 300 ml etanollal mossuk és 40 °C hőmérsékleten megszáritjuk. Ily módon 389 g citrátot kapunk, amely 60-65 °C-on olvad és amely a vékonyréteg-kromatográfiai analízis eredménye szerint a hexametilén imino-származékot a pirrolidino-származéknál nagyobb mennyiségben tartalmazó izomerelegy. A fenti módon kapott citrátot 780 ml acetonítrilből aktívszénnel való derítés közben átkristályosítjuk. majd az átkristályosítást 510 ml. illetőleg 645 ml metil-etil-keton alkalmazásával kétszer megismételjük. Ily módon 189 g l-ciklopropilmetil-4-(2- -metoxi-3,5-diklór-fenoxi)-hexametilén-imint kapunk, amely 71-73 °C-on olvad és amely a vékonyréteg-kromatográfiai analízis során csupán egyetlen foltot mutat. A citrát kristályosításának alkoholos anyalúgját 280 ml térfogatra betöményítjük. majd 1 liter vízzel 15 t hígítjuk és a kapott oldatot 20%-os ammónium-hidroxid-oldat hozzáadása útján meglúgositjuk. Az olajszerű alakban kiváló terméket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk és a diklór-metánt ledesztilláljuk; a desztillációt vákuumban fejezzük be, a maradék súlyállandóságáig. Ily módon 76 g bázist kapunk. 69 g (0,2 mól) fenti módon kapott bázist 275 ml abszolút etanolban oldunk, az oldathoz 23 g (0,2 mól) fumársavat adunk és az elegyet a szilárd rész oldódásáig melegítjük. A kapott oldatot azután lehűtjük, az eközben kikristályosodó fumarátot elkülönítjük, 60 ml etanollal mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. így 65 g fumarátot kapunk. Ez a termék túlnyomó részben a pirrolidino-származékot tartalmazza. A terméket 130 ml 95%-os etanolból, aktívszénnel történő derítés közben átkristályosítjuk. Ily módon 45 g l-ciklopropilmetil-2-(2-metoxi-3,5-diklór-fenoxi-etil)- pirrolidin-fumarátot kapunk, amely 162—163 °C-on olvad. E termék vékony réteg•kromatográfiai elemzése azt mutatja, hogy hexametilén-imino-származékot a termék nem tartalmaz. 16 13. példa 1 -( 1 - Ciklohe xenil-metil)-2 •[ 2-(2 -metoxi-3.5 - -dikIór-fenoxi)-etil]-pirrolidin 1 -( 1 -Ciklohexenil-me til)-4-(2-metoxi-3,5 -diklór-fenoxQ-azepin a) 2•[ 1 -( 1 -Ciklohexenil-metil)-2-pirrolidinil]-etanol 16.4 g (0.143 mól) 2-(2-pirrolidinil)-etanolt és 84.3 ml (0,150 mól) 1.78 n etanolos kálium-hidroxid-oldatot beadagolunk egy keverővei, hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 500 ml-es gömblombikba, majd az elegyhez 28 g 90%-os tisztaságú 1-brómmetil-ciklohexént csepegtetünk. A fenti művelet közben a reakcióelegy hőmérséklete 20°C-ról 55 °C-ra emelkedik és csapadék képződik. A reakcióelegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kivált sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajszerű terméket 150 ml vízzel kezeljük, majd 1 pH-értékig sósavat adunk hozzá. Az így megsavanyított elegyet 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd a vizes fázist nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Ez utóbbi éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szüljük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajat vákuumban desztilláljuk; 20,7 g terméket kapunk, amely 2 mm Hg nyomáson 100-107 °C-on átdesztilláló 2-[ 1-( 1-ciklohexenil- metil)-2-pirrolidinil]-etanol: n^° = 1,506. b) 2-[ 1 -(l-ciklohexenil-metil)-2-pirrolidinil]-klór-etán Egy keverővei. hőmérővel, hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 250 ml-es gömblombikba beada-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
