181126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vindolin-molekularész indol- nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására
5 181126 6 egyéb szennyezések csapadék alakjában kiválnak. A csapadékot kiszűrjük és a szűrletet tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8 pH-értékre lúgosítjuk, majd 50-50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Körülbelül 2 g száraz maradékot kapunk, amely a kívánt vinkrisztin mellett melléktermékként kevés N-dezmetil-vinblasztint is tartalmaz. Ez utóbbit hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével történő formilezés útján szintén a kívánt vinkrisztinné alakítjuk. Ebből a célból a kapott körülbelül 2 g száraz maradékot 18 ml hangyasav és 3 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet tömény ammónium-hidroxid-oldattal 8 pH-értékre lúgosítjuk, majd 50-50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. Körülbelül 2 g száraz maradékot kapunk. A fenti módon formilezett nyers terméket kroma tografálással tisztítjuk. Ebből a célból 80 g III. aktivitású Brockmann alumínium-oxidból (vö.: Römpp: Vegyészeti Lexikon, 1981. I. k. 401. old.) benzollal oszlopot készítünk. A formilezett száraz maradékot 10 ml 7 : 3 térfogatarányú benzol-kloroform elegyben [íoldjuk és az oldatot az oszlopra rétegezzük. Az oszlopot azután 300 ml 7 :3 arányú benzol-kloroform eleggyel, majd 1500 ml 1 : 1 arányú benzol-kloroform eleggyel, végül 300 ml kloroformmal eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján vinkrisztin-tartalmúnak talált eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Maradékként 1,85 g amorf vinkrisztin-bázist kapunk, ezt 5 ml etanolban oldjuk és 0,3% kénsavat tartalmazó etanollal 4 pH-értékig savanyítjuk, amikor a vinkrisztin-szulfát kristályos alakban leválik. Ey módon 1,8 g vinkrisztin-szulfátot (az elméleti hozam 72%-a) kapunk; op.: 216-218 °C. A kapott vinkrisztin-szulfátbói felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgatóképessége [aß0 = + 58° (c = 1, kloroformban). 2. példa 2,5 g (2,7 mmól) vinblasztin-szulfátot 250 ml diklór-metán és 25 ml ecetsav elegyében oldunk, majd az oldatot 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Oxidálószerként di-terc-butil-kromátot használunk, amelyet az 1. példában megadott mennyiségű anyagokból, az ott leírt módon frissen készítünk el. A fenti módon készített és lehűtött vinblasztin-szulfát-oldathoz keverés közben adjuk hozzá az ugyancsak 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre lehűtött di-terc-butil-kromát-oldatot, majd az elegyet 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten 10 percig tovább keverjük. Ezután az oxidációs reakcióelegyet 400 ml víz és 100 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat jégdarabokat is tartalmazó elegyébe öntjük. A diklór-metános fázist elkülönítjük, 200 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Maradékként 2,0 g nyers vinkrisztint kapunk, amely kevés N-dezmetil-vinblasztint is tartalmaz. Ez utóbbi mellékterméknek a kívánt vinkrisztinné történő átalakítása céljából a kapott nyers terméket az 1. példában leírt módon formilezzük. A formilezés után kapott 2 g vinkrisztint 10 ml 1 : 1 arányú benzol-kloroform elegyben oldjuk és az oldatot egy 10 g III. aktivitású Brockmann alumínium-oxidból készített szűrőrétegre visszük. A szűrőrétegen adszorbeált vinkrisztint 200 ml 1 :1 térfogatarányú benzol-kloroform eleggyel eluáljuk, a vinkrisztint tartalmazó oldószerelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a kapott 1,8 g száraz maradékot 6 ml metanolban melegítés közben oldjuk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, miközben megindul a termék kristályos alakban történő kiválása. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kristályos alakban kivált vinkrisztin-bázist szűréssel elkülönítjük. így 1,2 g kristályos vinkrisztin-bázist kapunk. A kristályosítási anyalúgot szárazra pároljuk és az 1. példában leírt módon kromatografáljuk. Az eluálás során kapott vinkrisztin-tartalmú frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így további 0,55 g vinkrisztin-bázist tartalmazó amorf száraz maradékot kapunk, amelyet a fent leírt módon kristályosítunk. így összesen 1,75 g kristályos vinkrisztin-bázist kapunk, amelyet az 1. példában leírt módon vinkrisztin-szulfáttá alakítunk át. összesen 1,78 g vinkrisztin-szulfátot kapunk (az elméleti hozam 71%-a); op.: 217-219 °C. A kapott vinkrisztin-szulfátbói felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgatóképessége: [aß0 =+59° (c = 1, kloroformban). 3. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csupán azzal a különbséggel, hogy az ott említett pelargonsav helyett ugyanolyan mennyiségű izovajsavat alkalmazunk. A reakcióelegynek a leírt módon történő feldolgozása után 1,7 g vinkrisztin-szulfátot (az elméleti hozam 68%-a) kapunk; op.: 216—218 °C. A szulfátból felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgató képessége: [aß0 = + 58° (c = l, kloroformban). 4. példa A 2. példában leírt módon járunk el, csupán azzal az eltéréssel, hogy az ott említett ecetsav helyett 3 g n-vajsavat adunk a diklór-metános oldathoz, a reakcióelegy feldolgozása során pedig víz és ammónium-hidroxid-oldat elegye helyett 500 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük az oxidációs reakcióelegyet. A leírt módon történő feldolgozás után 1,5 g vinkrisztin-szulfátot (az elméleti hozam 60%-a) kapunk; op.: 215— —217 °C. A szulfátból felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgatóképessége:, [aß0 = + 59° (c = 1, kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
