181126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vindolin-molekularész indol- nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására
7 181126 8 5. példa 2,5 g (2,7 mmól) vinblasztin-szulfátot 250 ml diklór-metán és 25 ml ecetsav elegyében oldunk, majd az oldatot 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Oxidálószerként di-terc-amil-kromátot használunk, amelyet frissen készítünk el a következő módon: 1,85 g (18,5 mmól) króm-trioxidot 4,4 g (50 mmól) 0 °C hőmérsékletre hűtött terc-amil-alkohollal a króm-trioxid teljes oldódásáig keverünk. Az így kapott di-terc-amil-kromát-oldatot 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezt a 0 °C hőmérsékletre hűtött oxidálószer-oldatot keverés közben adjuk hozzá a fenti módon elkészített 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtött ecetsavas vinblasztin-szulfát-oldathoz és a keverést a megadott hőmérsékleten 15 percig tovább folytatjuk. Ezután 800 mg (5,6 mmól) 70%-os perklórsav 700 ml diizopropil-éterrel készített oldatát öntjük az oxidációs reakcióelegyhez, amikor is a képződött vinkrisztin a jelenlevő krómsókkal együtt csapadék formájában leválik. A csapadékot kiszűrjük, majd 200 ml diklór-metán és 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szirup sűrűségűre bepároljuk. A szirupsűrű koncentrátumot 10 ml 1:1 térfogatarányú benzol-kloroform elegyben oldjuk és egy 10 g III. aktivitású Brockmann alumínium-oxidból készített szűrőrétegre öntjük. A továbbiakban a 2. példában leírt módon járunk el; termékként 1,7 g (1,84 mmól) vinkrisztin-szulfátot kapunk (az elméleti hozam 68%-a); op.: 216—218 °C. A kapott szulfátból felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgatóképessége: [aß0 = + 59° (c = 1, kloroformban). 6. példa 2,5 g (2,7 mmól) vinblasztin-szulfátot 250 ml diklór-metán és 25 ml ecetsav elegyében oldunk, majd az oldatot 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Oxidálószerként a krómsav 3-metil-pentán-3-ol-lal készített észterét használjuk, amelyet frissen készítünk a következő módon: 1,85 g (18,5 mmól) króm-trioxid és 5,1 g (50 mmól) 0 °C hőmérsékletre hűtött 3-metil-pentán-3-ol elegyét 0 °C hőmérsékleten a króm-trioxid teljes oldódásáig keverjük. Az elegyet azután 5 ml diklór-inetánnal hígítjuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az így kapott oxidálószer-oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk a vinblasztin-szulfát fenti módon elkészített és lehűtött ecetsavas oldatához. Továbbiakban 2. példában leírt módon járunk el. Termékként 1,55 g (1,67 mmól) vinkrisztin-szulfátot (az elméleti hozam 62%-a) kapunk; op. : 215-217 °C. A kapott szulfátból felszabadított vinkrisztin-bázis fajlagos forgatóképessége: [aß0 = = + 58° (c = 1, kloroformban). 5 7. példa 2,45 g (2,7 mmól) leurozin-szulfátot 250 ml diklór-metán és 25 ml pelargonsav elegyében oldunk 10 és az oldatot 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Termékként 1,45 g (1,58 mmól) formil-leurozin-szulfátot (az elméleti hozam 58%-a) kapunk; op.: 248-252 °C; [aß0 = + 35° (c = 1, mets tanolban). Szabadalmi igénypontok: 20 1. Eljárás a vindolin-molekularész indol-nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására, a megfelelő N-metil-csoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok oxidációja útján, azzal jellemezve, hogy a bisz-indol-alkaloidot —10 °C 2'5 és + 10°C, célszerűen 0 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten, a krómsav valamely 4—6 szénatomos alifás tercier alkohollal képezett észterével, valamely 2—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás karbonsav jelenlétében oxidáljuk, majd 30 az oxidációs terméket a reakcióelegyből elkülönítjük és kívánt esetben a nyers oxidációs terméket formilezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bisz-indol-alkaloidként 35 'vinblasztint alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bisz-indol-alkaloidként leurozint alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja, azzal jellemezve, hogy krómsavészterként krómsav-di-terc-butilésztert, krómsav-di-terc-amilésztert vagy krómsav-(3-metil-pentán-3-ol)-észtert alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 45 módja, azzal jellemezve, hogy alifás karbonsavként ecetsavat, vajsavat, izovajsavat, vagy pelargonsavat alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt vízmen-50 tes szerves oldószer, előnyösen diklór-metán jelenlétében folytatjuk le. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a kívánt oxidáció elérése után az oxidációs reakciót valamely bázisnak, 55 előnyösen valamely szerves aminnak a reakcióelegyhez adása útján leállítjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a nyers oxidációs terméket hangyasav és ecetsav elegyének a nyers ter-60 mékhez való hozzáadása útján formilezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 84.4277 - Zrínyi Nyomda, Budapest 4
