181126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vindolin-molekularész indol- nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok előállítására
3 181126 4 mono- vagy dikarbonsav jelenlétében folytatjuk le. Ilyen körülmények között a több funkciós csoportot tartalmazó vinblasztin vagy leurozin N-metil-csoportja szelektíven, a többi funkciós csoport sérelme nélkül oxidálódik a stabil III. oxidációs fokot jelentő N-formilcso porttá. A találmány tehát olyan eljárás a vindolin-molekula-rész indol-nitrogénatomján formilcsoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok és savaddíciós sóik előállítására, a megfelelő N-metil-csoportot tartalmazó bisz-indol-alkaloidok oxidációja útján, amelyre jellemző, hogy a bisz-indol-alkaloidot -10 °C feletti, célszerűen 0 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten, a krómsav valamely 4—6 szénatomos alifás tercier alkohollal képezett észterével, valamely 2-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú telített alifás karbonsav jelenlétében folytatjuk le, majd az oxidációs terméket a reakcióelegyből elkülönítjük, adott esetben a melléktermékként képződött és a nyers oxidációs termékben jelenlevő N-dezmetil-alkaloidot a nyers oxidációs termék formilezése útján szintén a kívánt N-formil-származékká alakítjuk és kívánt esetben a kapott N-formil-alkaloidot valamely szerves vagy szervetlen savval való reagáltatás útján savaddíciós sóvá alakítjuk át. Oxidálószerként a találmány szerinti eljárásban különösen di-terc-butil-kromát, di-terc-amil-kromát vagy 3-metil-pentán-3-ol-krómsavészter, alifás karbonsavként előnyösen esetsav, izovajsav vagy pelargonsav alkalmazható jó eredménnyel. Az eljárás gyakorlati kivitele során az oxidálandó bisz-indol-alkaloidot valamely alkalmas vízmentes szerves oldószerben, például valamely klórozott szénhidrogénben, célszerűen diklórmetánban oldjuk, hozzáadjuk a katalizátorként alkalmazott szerves savat, majd a célszerűen 0 °C és +10°C közötti különösen, + 5 °C körüli hőmérsékletre hűtött oldathoz keverés közben hozzáadjuk az oxidálószert. 0 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten az N-metilcsoport formilcsoporttá való oxidációja 15—20 perc alatt végbemegy. Ekkor a reakciót valamely bázis, például dietil-amin hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet a kívánt termék kinyerése céljából feldolgozzuk. A feldolgozás különböző módokon történhet. Olyan esetekben, amikor savként valamely vízben nem oldódó alifás karbonsavat, például pelargonsavat alkalmaztunk, célszerű ezt először eltávolítani; ebből a célból az elegyet például kénsavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, majd a vízben nem oldódó szerves savtól ily módon mentesített szűrletet például ammónium-hidroxiddal újból meglúgosítjuk és az oxidált alkaloidot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk a meglúgosított vizes oldatból. Ha savként valamely vízben jól oldódó alifás karbonsavat, például ecetsavat használtunk, akkor a fenti műveletre nincsen szükség; ilyenkor a szerves oldószeres oldatból vizes mosás útján távolíthatjuk el a savat. A szerves oldószeres kivonatból az oldószer elpárologtatása útján nyerhetjük ki a nyers N-formil-alkaloidot. Az így kapott nyers termék rendszerint tartalmaz kis mennyiségű melléktermékként képződött N-dezmetil-alkaloidot is, amelyet ismert módon, például hangyasav és ecetsavanhidrid elegyével formilezhetünk és így szintén a kívánt végtermékké, a kiindulási bisz-indol-alkaloid N-formil-származékává alakíthatunk. Ezt laz átalakítást célszerűen az egész nyers reakciótermék formilezése útján végezhetjük, mert az abban oxidációs főtermékként jelenlevő N-formil-alkaloid eközben nem szenved változást. A fenti módon formilezett termékből az N-formil-alkaloidot (vinkrisztint illetőleg N-formil-leurozint) célszerűen alumínium-oxidon történő abszorbeáltatás és benzol-kloroform-eleggyel való eluálás útján nyerhetjük ki tiszta állapotban. Eljárhatunk azonban a reakcióelegy feldolgozása során oly módon is, hogy szerves oldószeres perklórsav-oldat hozzáadása útján a reakció-terméket a kiómsóval együtt leválasztjuk és a kapott csapadékot szerves oldószer, például diklór-metán és alkalikus vizes fázis, például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá, amikor is az oxidációs termékként kapott N-formil-alkaloid a szerves oldószeres fázisba kerül, ahonnan a fent leírt módon kinyerhető. A találmány szerinti eljárással a kívánt N-formil-származékokat jó termelési hányaddal és igen jó tisztasági fokban állíthatjuk elő. Az eljárás további előnye, hogy az oxidáció igen enyhe technológiai körülmények között megy végbe, nincs szükség az ismert eljárás esetében alkalmazott igen alacsony, -55 °C körüli hőmérséklet és az ehhez szükséges különleges berendezés alkalmazására; az eljárás tetszőlegesen nagy mértékben vitelezhető ki és a meglevő üzemi berendezések felhasználásával, ami nemcsak technológiai előnyt jelent, hanem számottevő önköltségcsökkenést is eredményez. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1 példa 2,5 g (2,7 mmól) vinblasztin-szulfátot 250 ml diklór-metán és 25 ml pelargonsav elegyében oldunk, majd az oldatot 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Oxidálószerként frissen készített di-terc-butil-kromátot használunk, amelyet a következő módon készítünk el: 1,85 g (18,5 mmól) króm-trioxidot 3,7 g (50 mmól) terc-butanollal szobahőmérsékleten a króm-trioxid teljes feloldódásáig keverünk. Az így kapott di-terc-butil-kromát (krómsav-di-terc-butilészter) oldatot 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az oxidálószer oldatát is 0 °C és 4 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük le, majd keverés közben hozzáöntjük a vinblasztin-szulfát és pelargonsav fenti módon elkészített és lehűtött oldatához, majd az elegyet 0 °C és 4 5 °C hőmérsékleten további 15 percig keverjük. Ezután az oxidációs reakcióelegyhez 25 ml dietil-amint adunk a további oxidáció leállítása céljából. A dietil-amin reakciója exoterm, ezért a hozzáadást olyan ütemben kell végezni, hogy a reakcióelegy hőmérséklete eközben ne emelkedjék 20 °C fölé. A reakcióelegyet ezután 500 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szirupsűrűségig bepároljuk. A maradékot 200 ml 2%-os vizes kénsavoldattal hígítjuk, mire a pelargonsav és az esetleg jelenlevő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
