181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására
11 181114 12 lyosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 191 — — 192 °C-on olvadó tennék formájában. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5- -szulfamoil-benzoesav 7,5 g (0,016 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-[(N,N- dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilésztert 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot 3—4 pH-értékig megsavanyítva kicsapjuk a cím szerinti szabad savat, amelynek olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 193-195 °C. c) 4-(4-Metoxi-fenoxi-3-(2-metil-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 3,2 g (0,009 mól) 3-(2-metil-pirrolo)-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-szulfamoil-benzoesavat feloldunk 50 ml jégecetben, az oldathoz 1 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, és az elegyet 10 órán át 80 °C-on 20 atm nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után vízzel elegyítve a visszamaradó oldatot, kikristályosodik a cím szerinti vegyület, melynek olvadáspontja 197-199 °C. 10. példa 4-(2-Tienil)-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5--szulfamoil-benzoesav a) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(2-tienil)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter 18,4 g (0,05 mól) 3-amino-4-(2-tienil)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-me - tilésztert feloldunk 150 ml jégecetben, az oldathoz 6,3 g (0,055 mól) acetonil-acetont adunk, majd 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután jeges vízre öntjük a reakcióelegyet, és leszívatjuk a terméket. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból, aktív szenes derítés mellett végzett átkristályosítás után 205-207 °C. b) 3-(2,5-Dimetil- l-pirrolidinil)4-(2-tienil)-5- -[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metil-észter 10 g az a) lépésben kapott metilésztert feloldunk 250 ml jégecetben, majd 7,5 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk az elegyhez, amelyet 15 órán át 80 °C-on, 100 atm nyomáson hidrogénezünk. Az oldatot szüljük, bepároljuk, 100 ml térfogatra, hozzáadunk 500 ml jeges vizet, majd ismételten szüljük. A kapott oldatot etilacetáttal többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 180- —182 C-on olvad. c) 4-(2-Tienil)-3-(2,5-dimetil- l-pirrolidinil)-5--szulfamoil-benzoesav 2,25 g (0,005 mól) a b) lépésben kapott metilésztert 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldat pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be, és kicsapódik a cím szerinti szabad sav, amelynek olvadáspontja 220-222 °C. 11. példa 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav a) 5-[(N,N-Dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-3-nitro-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter 200 g (0,57 mól) 4-klór-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino- szulfonil]-3-nitro-benzoesav-metilésztert és 93 g (0,7 mól) kálium-3-oxi-piridint feloldunk 1 liter dimetil-formamidban, majd az oldatot 1,5 órán át 80 °C-on keverjük, lehűtjük, majd erős keverés közben 4-5 liter jeges vízbe töltjük. A kivált terméket szívatással kiszűrjük, vízzel mossuk és dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 171— — 173 °C-on olvadó kristályok formájában. b) 3-Amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-4-(3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter 150 g 5-dimetil-l-amino-metilén-amino-szulfonil-3- -nitro-4-(3-piridil-oxi)- benzoesav-metilésztert Raney nikkel katalizátor jelenlétében, dimetil-formamidban 50 °C-on, 50 atm nyomáson 15 órán át autoklávban hidrogénezünk. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, és a szűrletet bepároljuk, és a maradékot dimetil-formamid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti kristályos vegyület olvadáspontja 234 °C. c) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5- -[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter 20 g (0,053 mól) 3-amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-4-(3-píridil-oxi)-benzoesav-metilésztert feloldunk 200 ml jégecetben, majd az oldathoz forrás közben 19 ml (0,16 mól) acetonil-acetont adunk. Az elegyet két órán át viszszafolyatás mellett forraljuk, majd a kapott oldatot jeges vízbe öntjük. 5-10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával ibolya-színű csapadék formájában kicsapjuk a cím szerinti vegyületet. A terméket metanollal főzzük és acetonból átkristályosítjuk. Krémszínű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 219—220 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
