181114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirrolidinil-benzoesav-származékok előállítására
13 181114 14 d) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5- -szulfamoil-b enzoesav 15,3 g a c) lépésben kapott észtert In vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót addig forraljuk, míg tiszta oldatot nem kapunk (30-40 perc). A cím szerinti szabad savat az oldat lehűtésével választjuk ki. A kapott termék olvadáspontja 293-294 °C. e) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil- 1-pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 12 g 3 - N - (2,5-dimetil-pirrilo)-4-(3-piridil-oxi)-5- szulfamoil-benzoesav 240 ml jégecettel készült elegyét 3 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on, 20 atm nyomáson 12 órán át autoklávban hidrogénezzük. Ezután szűrjük az elegyet, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk metanol és víz elegyéből. A cím szerinti vegyületet kapjuk 247—248 °C-on olvadó kristályos anyag formájában. 12. példa 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2-metil-l-pirrolidinil)-5--szulfamoil-benzoesav a) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonil]-benzoesav-metilészter 20 g (0,052 mól) 3-amino-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-szulfonil]-4-(3-piridil- oxi)-benzoesav-metilésztert feloldunk 100 ml jégecet és 100 ml metilén-klorid elegyében, és az oldathoz forrás közben 15 ml (0,102 mól) 2,5-dimetoxi-2-metil-tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és 500 ml jeges vízbe töltjük. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, a vizes oldatot újabb 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített, megszárított metilén-kloridos extraktumokat bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve a cím szerinti vegyidet kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 194—196 °C. b) 3-(2-Metil-pirrolo)-4-(3-piridil-oxi)-5- -szulfamoil-benzoesav Az a) lépésben kapott észter 11,6 g-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót addig forraljuk visszafolyatás közben, míg tiszta oldatot nem kapunk. A szabad savat az oldat lehűtése és szűrése után annyi 4 n vizes sósav-oldat hozzáadásával csapjulTki, amennyi a pH-érték 2-3-ra történő beállításához szükséges. A cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában, melynek olvadáspontja 284—285 °C. c) 4-(3-Piridil-oxi)-3-(2-metil- 1-pirrolidinil)-5 -szulfamoil-benzoesav A 11. példa e) lépésével analóg módon eljárva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. A kapott kristályos vegyidet olvadáspontja 264-265 °C. 13. példa 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-l-pirrob dinil)- 5-szulfamoil-benzoesav a) 5-[(N,N-dimetil-amino)-metüén-amino-szulfond]-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-3-nitro-benzoesav-metilészter All. példa a) lépésével analóg módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő. A termék olvadáspontja dimetd-formamid és metanol elegyéből végzett átkristályosítás után 149-150 °C (világossárga kristályok). b) 3-Amino-5-[(N,N-dimetd-amino)-metilén-amino -szulfonil]4-(6-metil-3-piridil-oxi)-benzoesav-metilészter All. példa b) lépésével analóg módon a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amelynek olvadáspontja metanolból végzett átkristályosít ás után 150 °C. c) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-5-[(N,N-dimetil-amino)-metilén-amino-szulfonilj-benzoesav-metilészter 29,6 g (0,075 mól), a b) lépésben kapott észterhez 300 ml jégecetet adunk és az elegyhez forralás közben 26 ml (0,23 mól) acetonil-acetont csepegtetünk. 1,5 órás visszafolyatás közben végzett keverés után 1 liter jeges vízbe töltjük az elegyet, majd pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal lúgosra beállítva egy éjszakán át állni hagyjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 212-213 °C-on olvadó kristályok formájában. d) 3-(2,5-Dimetil-pirrolo)-4-(6-metil-3-piridil-oxi)-5-szulfamoü-benzoesav 20 g, a c) lépés szerint előállított észtert 150 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal visszafolyatás közben addig forralunk, míg tiszta oldatot nem kapunk. A szabad savat lehűtés után 4 n vizes sósav-oldattal csapjuk ki. A cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos formában. A termék olvadáspontja metanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 292-293 °C. e) 4-(6-Metil-3-piridil-oxi)-3-(2,5-dimetil-1- -pirrolidinil)-5-szulfamoil-benzoesav 10 g, a d) lépésben kapott vegyületet 150 ml jégecetben, 3 g 10%-os szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében 100 °C-on 20 atm nyomáson autoklávban hidrogénezünk. Szűrés után bepároljuk az elegyet, és a maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 246—247 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
