181113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin- és morfilin-származékok előállítására

11

181113

12

I. táblázat

MIC (pg/ml)

Hatóanyag

Candida

albicans

Trichophyton

mentagr.

Histoplasma

capsulatum

l-[3-(p-izobutil-fenil)-2-metil-propil]-piperidin

10

1

1

1 -[ 3-(p-terder-amil-fenil)-2-metil-propüj-piperidin

10

0,01

0,01

l-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin

10

1

0,01

4-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-2,6-dimetil-morfoUn

0,01

1

0,01

4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-2,6--dimetil-morfolin

1

0,1

0,1

1 -/3-[p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin

1

0,1

0,01

1 -/3-[p-( 1,1 -dimetil-pentil)-fenil] -2-metil-propil/-3-metil-piperidin

1

1

0,01

l-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propil/-3-metil-piperidin

1

1

0,01

l-/3-[p-(l,2-dimetil-propil)-fenil]-2-metil-propil/-piperidin

10

1

0,1

MIC = minimális gátlási koncentráció.

A megadott értékek többnyire maximális értékek, azaz a minimális gátlási koncentráció ennél kisebb is lehet.

Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények a fentiekben igazolt ántimikotikus hatást „in vivo” tesztekben is kifejtik.

Találmányunk további részleteit az alábbi példák-i ban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákrai korlátoznánk.

I. Az alábbi példákban az (I) általános képletű hatóanyagok előállítását mutatjuk be.

1. példa

21,8 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 11,3 g piperidin 15 ml toluollal képezett elegyét vízelválasztóval ellátott lombikban nitrogén-atmoszférában a vízlehasadás abbamaradásáig (6 óra) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 6,9 g hangyasavat csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 36-40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át 75 °C-on melegítjük. A lehűtött oldathoz 50 ml 2 n sósavat adunk, a toluolos oldatot elválasztjuk, a vizes-sósavas fázist 40 ml 6 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat

35

vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék ledesztillálása után tiszta

l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-piperidint. kapunk. Fp.: 160 uC/0,15 Hgmm.

40 Kitermelés: 70%.

2. példa

45 2 30 g 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és 137 g 2,6-dimetil-morfolin 100 ml toluollal képezett elegyét vízválasztóval ellátott lombikban nitrogén-atmoszférában 16 órán át a vízkilépés abbamaradásáig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 50 forraljuk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 17,5 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletből a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A 55 maradék desztillációja után tiszta 4-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil- propil]-2,6-dimetil-morfolint kapunk. Fp.: 134 °C/0,036 Hgmm.

Kitermelés: 82%.

60 A fenti eljárással analóg módon

3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propionaldehid és i 3-metil-piperidin reakciójával, majd hidrogénezéssel 1 - [ 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-propil]-3-metil-pipe- 65 ridint (fp.: 164 °C/0,15 Hgmm);

6