181113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin- és morfilin-származékok előállítására
9 181113 10 (IV) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: 1 -[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1 - -propenilj-piperidin; l-[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-l - -propenil]-3 -metil-piperidin ; 1 -[3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1- -propenil]-3,5-dimetil-piperidin; 4-[ 3-(p-tercier-amil-fenil)-2-metil-1 - -propenil]-2,6-dimetil-morfolin; l-/3-(p-(l ,1 -dietil-propil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/- 3-metil-piperidin; 1 -/3-[p-( 1,1 -dimetil-propil)-fenil]-2-metil-1 -propenilj-3-metil-piperidin; 1 -/ 3-[ p-( 1 > 1 -dimetil-propil)-fenil]-2-metil-1 - -propenilj-piperidin; 4-[3-(4-bifenilil)-2-metil-l-propenil]-2,6--dimetil-morfolin; 1 -j 3-[ p-(a ,0í-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-propenil/-piperidin ; l-/3-[p-(tt,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/-3-metil-piperidin; l-/3-[p-(a,oi-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-1 -propenil/-3,5-dimetil-piperidin; 4-/3-[p-(a,a-dimetil-benzil)-fenil]-2-metil-1-propenil/-2,6-dimetil-morfolin; 1 -/3-[p-( 1 -ciklohexil-1 -metil)-fenil]-2-metil-1 -propenilj-piperidin; 1 -/3-[ p-( 1 -ciklohexil-1 -met il)-fenil] -2-me til-l-propenilj-3,5-dimetil-piperidin; 4-/3-[p-(l-ciklohexil-l-metil)-fenil]-2-metil-1 -propenilj-2,6-dimetil-morfolin. A (IV) általános képletű vegyülitek izolálása nem szükséges. E vegyületeket feldolgozás nélkül hangyasav hozzáadásával vagy hidrogénezéssel közvetlenül a (Vllb) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket fungicid hatásuk révén gombák és élesztők (pl. Candida, Trichophyta és Histoplasma fajok) által előidézett fertőzések ellen is alkalmazhatjuk. A készítmények különösen Candida-fajok (pl. Candida albicans) ellen hatásosak és felületi bőr- és nyálkahártya-fertőzések (különösen a nemi traktusokban pl. Candida által okozott vaginitis) kezelésére előnyösen alkalmazhatók. A készítmények helyi kezelésre alkalmazhatók pl. kenőcsök, cseppek, kúpok, ovula vagy más megfelelő alakban. A gyógyászati készítmények előállítása a hatóanyag és szokásos iners szerves vagy szervetlen hordozóanyagok (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) és adalékanyagok, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek stb. összekeverésével történik. Az adagolást az adott eset szükségletei szabályozzák; előnyösen adagolhatunk néhány napon át naponta 1—2 db, 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát. A kenőcsök hatóanyagtartalma célszerűen 0,3—5%, előnyösen 0,5-2%, különösen előnyösen 0,5—1%. A hatóanyag dozírozását és hatékonyságát az alábbi kísérleti jelentéssel igazoljuk és az I. táblázattal mutatjuk be. apteszt. Candida albicans in vitro Módszer: Candida albicans H 29 törzs (élesztőformában) standardizált szuszpenzióját (kb. 300 sejtjml, a tenyészet beindulásához szükséges minimális csíraszám ötvenszerese) - különböző tesztveg^ület-oldatokkal egyszerre — elfolyósított és 50 C-ra hűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyületet vízben vagy polietilénglikolban (Carbowax 400) oldjuk. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan hatóanyagokat finoman szuszpendáljuk. A készítmények végkoncentrációja a táptalajban 100, 10 és 1 mcgjml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztés ideje 7 nap 37 °C-on. Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le. Eredmények: A gomba növekedését teljesen gátló minimális koncentrációt (MIC) mcgjml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletű hatóanyaggal kapott eredményt az I. táblázatban foglaljuk össze. b) -teszt. Trichophyton mentagrophytes in vitro Módszer: Trichophyton mentagrophytes 109 törzs konidiumainak (spóráinak) élesztőformában levő standardizált szuszpenzióját (a tenyészet beindulásához szükséges mimimális csíraszám kb. ötvenszerese) - a megfelelő teszt-vegyület oldatokkal egyidejűleg — elfolyósított és 50 °C-ra lehűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyület oldatát vízzel vagy polietilénglikollal (Carbowax 400) készítjük el. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan teszt-vegyületeket finoman szuszpendáljuk. A teszt-vegyület koncentrációja a táptalajban 100, 10, 1, 0,1 és 0,01 mcg/ml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztést 7 napon át 37 °C-on végezzük. Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le. Eredmények: A gombanövekedést teljesen gátló minimális hatóanyag-koncentrációt (MIC) mcgjml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletű vegyülettel kapott eredményt az I. táblázatban foglalunk össze. c) -teszt. Histoplasma capsulatum in vitro Módszer: Histoplasma capsulatum Hist 2 törzs élesztőformájának standardizált szuszpenzióját (a tenyészet beindulásához szükséges minimális csíraszám kb. ötvenszerese) — a megfelelő teszt-vegyület oldatokkal együtt egyidejűleg - elfolyósított és 50 °C-ra lehűtött Rowley és Huber féle agar-táptalajokba öntjük. A teszt-vegyület vizes vagy polietilénglikolos (Carbowax 400) oldatait alkalmazzuk. A vízben és polietilénglikolban oldhatatlan teszt-vegyületeket finoman szuszpendáljuk. A teszt-vegyület végkoncentrációja a táptalajban 100, 10, 1, 0,1 és 0,01 mcgjml, a polietilénglikol végkoncentrációja 5%. A tenyésztést 12 napon át 28 °C-on végezzük. Kiértékelés: A gombanövekedést szabad szemmel olvassuk le. Eredmények: A gombanövekedést teljesen gátló minimális teszt-vegyület koncentrációt (MIC) mcgjml-ben adjuk meg. Néhány (I) általános képletű vegyülettel kapott eredményt az I. táblázatban foglalunk össze. 5 L0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
