181087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás merkapto-acil-dipeptidek előállítására
11 181087 12 C) (R> 1 -[N-(3-Fenil-2-merkapto- 1-oxo-propil) -L-alanil]-L-prolin A 11. példa szerinti eljárást követve a fenti B) pontban kapott anyaggal, és ammónium-hidroxid helyett nátrium-hidroxidot használva a címvegyületet kapjuk szilárd habként. [a]p5 =78,4° (c = 1,1, kloroform). Az analízis eredménye a Ci7H22N204S * 2H20 összegképlet alapján: számított: C =52,83%, H =6,78%, N = 7,25%, S =8,30%, mért: C =52,54%, H =6,26%, N = 7,01%, S =8,16%. 17. példa (S)-l -[N-(3-Fenil-2-merkapto- 1-oxo-propil)-L-alanil]-L-prolin A) (S)-2-Acetiltio-3-fenil-propionsav A 16. példa A) pontja szerinti eljárást követve, de L-fenilalanin helyett D-fenilalalanint használva 146—147 °C olvadáspontú diciklohexil-ammóniumsót kapunk etil-acetátból. A szabad savat sósavval regeneráljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. [ajp5 = —70,1° (c= 1,91, kloroform). B) (S)-2-Acetiltio-3-fenil-propionil)-L-alanil-L-prolin A fenti A) pontban előállított anyagot a 16. B) példa eljárása szerint L-alanil-L-prolinnal reagáltatva olajként kapjuk a címvegyületet, amely etil-acetáttal és hexánnal eldörzsölve megszilárdul. Olvadáspont: 161-163 °C. [a]^5 = -109,6° (c = 1,5, kloroform). C) (S)-1 -[N-(3-Fenil-2-markapto-1 -oxo-propil)-L-alanil]-L-prolin A címvegyületet a B) pontban előállított anyagnak a 16. C) példában leírt eljárás szerint végzett reagáltatásával kapjuk szilárd habként. [“Id =-82,7° (c = 1,5, kloroform). Az analízis eredménye a Ci7H22N204S * H20 összegképlet alapján: számított: C =55,42%, H =6,56%, N = 7,60%, S =8,70%, mért: C =55,25%, H =6,18%, N = 7,36%, S =8,43%. SH-titrálás: 99,1%. 18. példa N-/N-[3-Fenil-2-(merkapto-metil)-l-oxo-propil]-glicil/-L-arginin A) N-[2-(Acetiltio-metil)-3-fenil- 1-oxo-propilj-glicin 13 g (0,067 mól) benzil-malonsavat elegyítünk 7,6 g (0,068 mól) 40%-os vizes dimetil-aminnal és 5,4 g (0,068 mól) 37%-os formaiinnal 150 ml vízben. A körülbelül 15 percen belül keletkező voluminózus szilárd anyagot 2 óra múlva kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn részben megszárítva 20,8 g anyagot kapunk. (Elméleti: 16,8 g). A szilárd anyagot olajfürdőben 170°C-on megolvasztjuk, és 10 percig melegítjük, amíg az aminfejlődés abbamarad, és a habzás láthatóan lecsökken. A lehűtött terméket, amely könnyen folyó anyag, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal megsavanyítjuk, hexánnal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 6,3 g szilárd anyagot kapunk. A Mannich-reakcióból kapott vizes szürleteket éjszakán át állni hagyjuk, majd 100°C-on addig melegítjük, amíg a buborékolás abbamarad (2 óra). A lehűtés, savanyítás és a fentiek szerinti extrakció után további 1,2 g szilárd anyagot kapunk, azaz összesen 7,5 g (75%) benzil-akrilsavat. 6.2 g (0,04 mól) benzil-akrilsavat 350 ml diklór-metánban 5,4 g (0,04 mól) glicin-etil-észter-hidrokloriddal és 3,9 g (0,04 mól) trietil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és 7,9 g (0,04 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át 25 °C-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vizes kálium-hidrogén-karbonát oldattal, 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Olajat kapunk. Ezt 200 ml metanolban oldjuk, és fölös mennyiségű 10%-os nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük. Az elegyet 15 percig gőzfürdőn melegítjük, majd bepároljuk, míg vizes zagyot kapunk. Ezt megszüljük, és a szűrletet éterrel extraháljuk. A vizes fázist 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 7,3 g (80%) olajat kapunk. 3.2 g (0,014 mól) glicin-származékhoz 10 ml tioecet-S-savat adunk, és a kapott oldatot másnap vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 2,9 g csaknem fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva 2,5 g (60%) 97-101 °C olvadáspontú anyaghoz jutunk. Az analízis eredménye a Ci4Hi7N04S összegképlet alapján: számított: C =56,93%, H = 5,80%, N = 4,74%, S = 10,85%, mért: C =56,68%, H = 5,87%, N = 4,77%, S =10,81%. B) N/N-[2-(Acetiltio-metil)-3-fenil- 1-oxo-propil]-glicil/-L-arginin 0,3 g (1 mmól) A) pontban kapott terméket feloldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,11 g (1,1 mmól) trietil-amint, és az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
