181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
5 181066 6 metriásan meghatároztuk a Na+ és K+ tartalmat. Referens anyagként 840 Mg/állat p. o. dózisban Spironolactont [17a-(karboxi-etil)-17|3-hidroxi-7aacetiltio-4-androsztén-3-on-lakton] használtunk. Na+ x 10 A kiértékelést a log-----------értékek K+ alapján végeztük. A vizsgálatok eredményeit a 3/3-hidroxi-5-androsztén 17S-spiro-5 '-(3 ’-metil-1 ’,3 ’,5 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid példáján az I. táblázatban mutatjuk be. I. táblázat 15 Vegyület neve Vizelet Dózis Na+ x 10 Mg/állat N log--------20 per os K 30-hidroxi-5-and-rosztén-17S-spiro-5’<3’-metil-r, 2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid 480 12 1,14 DOCA-8 0,77 Spironolakton 480 12 1,14 30 Megjegyzés: Minden kísérleti állat 12,5/i/állat s. c. DOCA adagolásban részesült. 35 N = állatszám Az I. táblázatban szereplő vegyület a DOCA mineralokortikoid hatását jelentősen gátolja, és a referens anyag (Spironolakton) nagyságrendjében mutat 40 aldoszteron gátló hatást. A vegyület meglepő módon egyéb hormonális hatásokat nem mutat. Különösen fontos, hogy a vegyület nem rendelkezik kimutatható antiandrogén és gesztagén hatással, szemben a Spironolaktonnal, melynél ilyen nemkívánatos mellékhatások jelentős mértékben fennállnak és a hosszantartó terápiás kezelés során zavaróan hatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiandrogén hatását módosított Dorfman módszerrel [R. I. Dorfman, D. F. Stevens: Endocrinology 67, 394 (I960)] vizsgáltuk. Infantilis, 50 g súlyú kasztrált hím patkányokat 7 napon át naponta 50 Mg/állat s. c. dózisban tesztoszteron-propionáttal (továbbiakban T. P.) kezeltünk. A vizsgálandó anyagokat s. c., 1 mg/állat dózisban, a T. P. tál egyidejűleg adtuk. A kezelés 8. napján az állatokat leöltük, és a prosztata ventrális lebenyének súlyát, valamint a vesicula seminalis mirigy súlyát tisztítás után torziós mérlegen mértük. (Ismeretes, hogy a járulékos nemi mirigyek súlynövekedését az antiandrogén hatású anyagok csökkentik. A gátló hatás mértéke %-ban adható meg, ha a T. P.-tal stimulált mirigyek súlynövekedését 100%-nak vesszük). Vizsgálataink szerint a Spironolacton 7 napos kezelés esetén 0,5 és 1,0 mg/nap/állat dózisban 35%, illetve 45% gátlást okoz, ha a ventrális prosztata súlynövekedésének gátlását; valamint 38%, illetve 54% gátlást okoz, ha a vesicula seminalis súlynövekedésének gátlását vesszük tekintetbe. Ezzel szemben az I. táblázatban szereplő vegyület 1 mg/állat/nap dózisban antiandrogén hatást nem mutat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gesztagén hatását C. Clauberg módszere szerint [C. Clauberg: Zentralblatt Gynaekol. 54, 2757 (1930)] vizsgáltuk. Infantilis nőstény újzélandi nyulakat 5 napon át napi 5 Mg ösztradiollal s. c. kezeltünk, majd ezt követően 5 napon át az állatok ugyancsak s. c. kapták a vizsgálati anyagot. Az uterusnak mindkét szarvából két különböző magasságból vett mintákat szövettani feldolgozás után McPhail szerint értékeltük. Néliány vegyülettel, valamint a referens anyagokkal kapott eredményeket a II, táblázat tartalmazza. II. táblázat Vizsgálati anyag Dózis mg/kg 5 x s. c Állatszám McPhail index X 3-Oxo-ösztr-4-én-17S-spiro-5 ’-0,04 4 1,52-(3 ’-metil-1 ’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin>2 ’-oxid 0,20 4 3,11 Progeszteron 0,20 4 3,31 (referens anyag) 1,00 4 3,88 d-Norgestrel (referens anyag) 0,04 4 3,06 ( 130-etil-17a-etinil-17(3-hidroxi-gon-4-én-3-on) 0,20 4 3,76 3/3-Hidroxi-5-androsztén-l 7S-spiro-5 ’-1,0 4 0-(3 ’ -metil-1 ’,2 ’,3 ’-oxatiazolidin)-2 ’-oxid 5,0 4 0,1 Spironolakton (referens anyag) 1,0 4 0,3 5,0 4 2,0 3
