181066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-spiro-oxatiazolidin-származékok előállítására
7 181066 8 A II. táblázatból kitűnik, hogy míg a 3-oxo-ösztr-4-én-l 7S-spiro- 5’-(3’-metil-r,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid igen erős gesztagén hatású anyag, addig a 3/3-hid roxi-5-androsztén-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2 ’,3 ’oxatiazolidin)-2’-oxid, mely a Spironolaktonnal megegyező antialdoszteron hatást mutat, nem rendelkezik ilyen hatással. (Ezzel szemben 5x5 mg/kg s.c. dózisban a Spironolakton már jelentős gesztagén hatást okozott.) A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 3-Metoxi-13/3-etil-gona-2,5(l 0)-dién-17S-spiro-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2 ’ 3 ’-oxatiazolidin)-2’-oxid 2 g 3-metoxi-13/3-etil-17a-metilaminometil-17/3-hidroxi-gona-2,5(10)-diént 100 ml absz. benzolban oldunk. Az oldathoz 2 ml trietilamint adunk és + 5 °C-ra hűtjük. Keverés közben 0,46 ml tionilklorid és 4,6 ml benzol elegyét csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet + 5 és + 10 °C között legyen. A reakcióelegyet szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, majd 5 órán át keverjük. Ezután a kivált trietilaminhidrokloridot többszöri vizes mosással eltávolítjuk, majd a benzolos fázist káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük, majd az így kapott kristályos nyers terméket etilalkoholból átkristályosítjuk. 1,41 g tiszta terméket kapunk. Op.: 145-7 °C. 2. példa 3-Metoxi-ösztra-2,5(10)-dién-17S-spiro-5’-(3’-metil-1 \2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid A módszer 2 g 3-metoxi-17a-metilaminometil-170-hidroxiösztra-2,5(10)-diént használunk kiindulási anyagként, és mindenben az 1. példa szerint járunk el. A nyers terméket etilacetátból átkristályosítva 1,25 g cím szerinti terméket kapunk. O.p.: 164-7 °C (2 :1 arányú exo-endo izomer keverék). B módszer 5,44 g imidazolnak 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához + 5 °C-on 1,44 ml tionilkloridnak 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát csepegtetjük 15 perc alatt. A keletkező szuszpenziót 2 órán át keverjük, majd szűrjük, a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk. Az oldathoz ezután + 5 °C-on 30 perc alatt 2,98 g 3-metoxi-17a-metilaminometil- 17/3-hidroxi-ösztra-2,5(10)-dién 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra szobahőmérsékleten való keverés után bepároljuk, majd a maradékot 200 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal felvesszük, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatot vizes mosás és szárítás után bepároljuk, és a tiszta kristályos nyersterméket szűrőn izopropiléterrel mossuk. Hozam: 2,91 g, o.p.: 152—4 °C (4:1 arányú exo-endo izomer keverék). 1 g terméket 10 ml etilacetátból átkristályosítva 0,44 g 167—8 °C-on olvadó anyaghoz jutunk, mely mintegy 95%-ban az exo izomert tartalmazza. 3. példa 3-Oxo-ösztr-4-én-17S-spiro-5’-(3’-metil-r,2’,3’-oxatiazolidin)-2’-oxid a) lépés 3-Oxo-17a-metilaminometil-17/3-hidroxi-ösztr-4-én 8 g 3-metoxi- 17a-metilaminometil- 17/3-hidroxi-ös2tra-2,5(10)-diént 140 ml metanolban szuszpendálunk, és 10 ml tömény sósav és 5 ml víz elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 60 °C-on keverjük 3 órán át. Az oldatot lehűtjük, és 500 ml 5%-os jeges vizes káliumkarbonát-oldathoz öntjük. A leváló anyagot diklórmetánnal extraháljuk, majd a diklórmetános fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton száiítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilace:átból átkristályosítva 5,67 g cím szerinti terméket kapunk. O.p.: 160—5 °C. [a]p° =0° (c = 0,5, kloroform). b) lépés 2 g 3-oxo- 17a-metilaminometil-170-hidroxi-ösztr-4-ént véve kiindulási anyagként, mindenben az 1. példa szerint járunk el. A nyersterméket etilalkoholból átkristályosítva 0,66 g kristályos anyagot kapunk. O.p.: 195-9 °C. Xmax: 238 nm (E = 18100). Az anyalúgot bekoncentrálva további 1,54 g cím szerinti termékhez jutunk. O.p.: 130-5 °C (kb. 10:1 arányú endo-exo izomer keverék). 4. példa 3-Me toxi-ösztra-1,3,5(1 Ö)-trién-17S-sprio-5 ’-(3 ’-metil-1 ’,2’,3’ -oxatiazolidin)-2’-oxid A módszer a) lépés N-Szulfinil-uretán 29 ml tionilklorid 200 ml száraz éterben készült oldatát —8 °C-ra hűtjük, majd keverés közben 1 óra alatt 35,6 g uretánnak 66 ml piridinnel és 250 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A keletkező szuszpenziót fél órát hidegen, majd 2 órát szobahőfokon keverjük. A csapadékot kiszűrjük és éter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
