181052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dehidropeptidek előállítására
3 181052 4 0 és 80 °C közötti, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. A reakcióidő különböző: 30 perctől néhány napig terjed. Előnyös reakcióidőként 1-3 órát tekintünk. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy az oldatot szűrjük és a szűrletet híg ásványi savval megsavanyítjuk. A semlegesítéshez előnyösen 1 mól savat használunk 1 mól alkalmazott nátriumhidroxidra számítva. A szerves oldószert vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó reakcióterméket alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A kündulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű, 2-es és 4-es helyzetben szubsztituált 5(4H)-oxazolonok az irodalomból ismertek, illetve ismert módszerek segítségével előállíthatok [R. M Herbst, D. Shemin: Org. Synth. Coll. Vol. II, 1 (1943)]. A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlattal szemléltetjük, amelyben acetil-glicin és benzaldehid reakcióját ábrázoltuk. Re agái ta tás céljából a két komponenst ekvimoláris arányban összekeverjük, előnyösen olyan kondenzálószer, például ecetsavanhidrid jelenlétében, amely egyben oldószer gyanánt is szolgál. Előnyösen bázikus komponens, például nátrium-acetát jelenlétében reagáltatjuk a két kiindulási anyagot. A reakcióelegyet néhány órát állni hagyjuk, majd vízzel hígítjuk. A kivált 4-benzilidén-2-metil-5(4H)-oxazolont etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A b) eljárásváltozat szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R3 és R4 együttesen C-C kötést jelent. Az eljárás önmagában ismert [S. Konno és munkatársai: Syntheses (1978) 598], Úgy járunk el, hogy valamely, R3 és R4 helyén hidrogénatomot és Rs helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános vegyül etet (amelyet előzetesen az a) eljárásváltozat szerint állítottunk elő) közömbös szerves oldószerben vízelvonó-szerrel (IV) általános képletű telített oxazolonná alakítunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben tertier bázis jelenlétében a megfelelő, R3 és R4 helyén C-C kötést tartalmazó telítetlen (IV) általános képletű oxazolonná oxidáljuk, és azt önmagában ismert módon- a kívánt (I) általános képletű vegyületté elszappanosítjuk. Vízelvonószerként például a diciklohexil-karbodiimid, oxidálószerként a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon alkalmazható. Tertier bázisként például a 2,4,6-trimetil-piridint alkalmazhatjuk. Oldószerként például tetrahidrofwán és 2,3-dimetoxi-metán jöhet szóba. A hidrolízist vizes szerves hígítószer, adott esetben keveréssel végezzük. Hígítószerként mind poláris-aprotikus, mind protikus szerves oldószereket alkalmazhatunk. A poláris, aprotikus oldószerek példáiként a ketonokat, így acetont, metil-etil-ketont, dietil-ketont és ciklusos étereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt nevezünk meg. Különösen előnyös az aceton vagy tetrahidrofurán alkalmazása. Poláris-protikus hígítószerként például víz, rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol említhetők meg. A reagáltatást előnyösen savas vagy bázikus katalizátor jelenlétében végezzük. Savas katalizátorként erős ásványi savak, így sósav vagy kénsav, továbbá erős szerves savak, például benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav alkalmazható. Bázikus katalizátorként szervetlen bázisok, így nátrium- vagy káliumhidroxid, továbbá erős szerves bázisok, így trietilamin váltak be. Különösen előnyösen nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot alkalmazunk. A reakcióhőmérsékletet széles tartományban változtathatjuk. Általában 0 és 70 °C közötti, előnyösen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáltatást. Az (I) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat nevezzük meg: N-acetil-dehidro-fenilalanil-L-triptofán, N-acetil-dehidro-fenilalanil-D-triptofán, N-acetil-dehidro-fenilalanil-dehidro-triptofán, (racém). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek az alkalmazott dózistól függő tumor- és szövetroncsoló hatása van helyi és szisztémikus alkalmazás esetében egyaránt. Helyi alkalmazáson itt a szubkután, intrakután, intratumorális, peritumorális alkalmazást értjük kenőcs, gél, krém, injekció-oldat és injekdó-szuszpenzió segítségével. Szisztémikus alkalmazáson itt az intravénás, intraperitoneális, rektális, intrapleuralis, orális alkalmazást értjük, továbbá testüregek és a húgyhólyag öblítését. A nekrózisok többnyire az alkalmazás helyének közvetlen környékén keletkeznek, ritkábban nyirokeredetűen távolabb helyen is. Meglepő módon a nekrotikus tartomány, amikor kifelé nyílik, hosszabb időn át putrid-mentes marad annak ellenére, hogy a kísérleti állatokon lévő nyílt sebek eledellel, széklettel, fűrészporral stb. érintkezésbe kerülnek. Előfordul azonban az is, hogy a tumorszövet — teljesen ép külső bőr mellett - felszívódik. A nekrotikus szövet a környező egészséges szövettől élesen elhatárolódik; makroszkopikusan és mikroszkopikusan egyaránt kivágottnak tűnik. A kísérleti állatok általános viselkedését a nekrózis mérete nem befolyásolja. A szervezet mérgezése nem következik be. In vitro a tumorsejtek (Lyphom EL4) élettartama az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása következtében szignifikáns módon csökken a kontrolihoz viszonyítva. Az (I) általános képletű vegyületek akut LDS0 -értéke patkányon és egéren intravénás adagolás esetén 400 mg/kg, egéren intraperitoneális adagolás esetén 2000 mg/kg felett, patkányon intraperitoneális adagolás esetén 1000 mg/kg felett. Terápiás alkalmazás céljából 1—100 mg/kg testsúly, előnyösen 2—40 mg/kg testsúly dózisban használjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a hatásmechanizmusnak megfelelő 5 10 !5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
