181026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicinamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményk előállítására
5 181026 6 csoportját bázissal vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk; vagy (c) amino-acetonitrilt vagy savaddíciós sóját valamely (VII) általános képletű karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk; vagy (d) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése maszkírozott amino-csoport, előnyösen metilénamino- vagy formamido-csoport, egy (VII) általános képletű karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk, és a maszkírozó csoportot bázissal eltávolítjuk; végül a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok körébe tartoznak a (IX) általános képletű vegyületek, ahol E jelentése a fenti, G jelentése nitro- vagy azido-csoport vagy egy -NHR2 vagy —N=R3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése formil-, 1—4 szénatomos halogénezett alkanoil-, aralkil-, aralkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-, aril-szulfonil-, alkil-aril-szulfonil- vagy trimetil-szilil-csoport, R3 jelentése alkilidén- vagy aralkilidén-csoport vagy valamely arilvagy alkil-dikarbonsavból levezethető diacil-csoport. Mindegyikük az (I) általános képletű vegyületek maszkírozott amino-csoportú származéka. A védőcsoport eltávolításával, illetve átalakításával az (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A (IX) általános képletű vegyületeket bármilyen, az analóg szerkezetű vegyületek szintézisénél ismert módszerrel előállíthatjuk. Előállításuk előnyösen az amido-kötés kialakításával történik. A G helyében azido- vagy aralkil-amino-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet nátriumaziddal vagy a megfelelő aralkil-aminnal reagáltatunk, poláros oldószer, például alkanol jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján. A (IX) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol G’ jelentése nitro- vagy azido-csoport vagy egy -NHR* vagy —N=R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése formil-, halogénezett alkanoil-, aralkil-, alkoxi-karbonil-, aril-szulfonilvagy alkil-aril-szulfonil-csoport, R5 jelentése arilvagy alkil-dikarbonsavból levezethető diacil-csoport, egy (VII) általános képletű karbónium-ionnal reagáltatunk. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint a (VIII) és a (VII) általános képletű vegyületek fentebb ismertetett reakcióját. A (IX) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet, ahol R6 jelentése olyan, hogy a —COR6 csoport karboxil-csoportot vagy valamely reakcióképes savszármazékot, így savhalogenidet, savanhidridet, észtert vagy tioésztert jelent, G” jelentése valamely aril- vagy alkil-dikarbonsav-imido- vagy trimetil-szilil-amino-, aralkoxi-karbonil-amino-, alkilidén-imino- vagy aralkilidén-imino-csoport, egy (XII) általános képletű aminnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk. A reakciót a peptid-szintézis módszereivel hajtjuk végre, önmagában ismert módon, célszerűen poláros oldószer, így alkanol vagy klórozott szénhidrogén, és a (XI) általános képletű vegyülettel mólekvivalens mennyiségű savmegkötő, előnyösen szabad amin jelenlétében, —20 és + 80 °C közötti hőmérsékleten. (Lásd például „Peptide Synthesis, Interscience, 1966). Az (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik felhasználhatók a depresszió gyógyítására vagy megelőzésére. Kezelést igénylő depresszió lehet például a súlyos csapás által kiváltott szokásos fájdalom reakció; a szorongással, a szomatikus nyugtalansággal és feszültséggel összefüggő neurotikus vagy reaktív depresszió; az izgatott depresszió; az érzelmi visszavonulással, a mozgás lelassulásával, eltompultsággal, önváddal és fogalomzavarral kapcsolatos endogén vagy pszichotikus depresszió; a bipoláris depresszió, ahol az (I) általános képletű vegyületekkel folyamatosan gátolható az emlékezetkihagyás; a szenilitással összefüggő depresszió; és a neurotikus és endogén depresszió vonásait mutató, ellenségeskedéssel és gyanakvással összefüggő depresszió. Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A terápiás hatás eléréshez szükséges optimális hatóanyag-mennyiség függ az alkalmazott vegyülettől, a beadás módjától, és a kezelést igénylő állapot természetétől és súlyosságától. A hatékony dózis általában 0,1-150 mg bázis/testsúly kg, előnyösen 1-50 mg/kg. Jóllehet a hatóanyag önmagában is beadható, az adagolás célszerűen gyógyszerkészítmény formájában történik. A gyógyszerkészítmény előnyösen 5-95 súly% hatóanyagot tartalmaz, és célszerűen egységnyi dózisú gyógyszerkészítményt adagolunk. Az egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény - általában - 5-250 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ismert antidepresszívumok fő csoportjai az amfetamin-származékok, a dibenzazepin-, a fentiazin-származékok. Ismertek izonikotinsav-hidrazid-származékok és dibenzo-ciklohepten-származékok is. Az ismert antidepresszivumokat a következő irodalmi forrás foglalja össze: Martidale: The Extra Pharmecopolia, 26. kiadás, The Pharmaceutical press (London), 1972, 1451-1475. oldal. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény vivőanyagainak összeférhetőknek kell lenniök a gyógyszerkészítmény többi alkotórészével. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény orálisan, rektálisan vagy parenterálisan (szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán) beadható lehet. A gyógyszerkészítmény előállítása során általában érintkezésbe hozzuk a hatóanyagot a vivőanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. A hatóanyagot többnyire folyékony vagy finom eloszlású vivőanyagokkal vagy mindkét! típussal elegyítjük, majd, kívánt esetben a terméket a kívánt formájúra alakítjuk. Az orálisan beadható gyógyszerkészítmény különálló egységekből állhat, így kapszula vagy tabletta lehet, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá por vagy granulátum, vizes vagy nem-vizes közegű oldat vagy szuszpenzíó, olaj/víz emulzió vagy víz/olaj emulzió lehet. Az aktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
