181026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicinamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményk előállítására
7 181026 8 komponens pirula vagy szirup formájában is kiszerelhető és alkalmazható. A tablettázás önmagában ismert módon, egy vagy több segédanyag alkalmazásával történhet, például porból vagy granulátumból. A segédanyag például kötőanyag, kenőanyag, közömbös hígítószer, felületaktív anyag vagy diszpergálószer lehet. A rektálisan beadható gyógyszerkészítmény például a szokásos vivőanyagokkal, így kakaóvajjal készült kúp lehet. A parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények általában steril, vizes készítmények, amelyek előnyösen izotóniásak a beteg vérével. A fentebb felsorolt vivő- és segédanyagokon túlmenően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több további segédanyagot, így hígítószert, puffert, ízesítő anyagot, kötőanyagot, felületaktív anyagot, sűrítőt, csúsztatószert, tartósítószert vagy antioxidánst is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismertetjük. 1. példa 2-Ftálimido-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása (1) 56,53 g (0,43 mól) 2-metil-heptán-2-olt és 80,27 g (0,43 mól) ftálimido-acetonitrilt 220 ml j égecetben oldunk, és az oldatot keverés közben körülbelül 60 °C-ra melegítjük. 59 ml (1,1 mól) tömény kénsavat adunk az oldathoz részletekben. Először a hőmérséklet csökken, a további adagolás során azonban heves exoterm reakció megy végbe. A reakcióhőmérsékletet 70°C-on tartjuk a "kénsav beadásának szabályozásával és kívánt esetben hűtés alkalmazásával. Az adagolás végén képződő sötétbarna oldatot további 1,5 órán át keveijük, majd jég és víz elegyébe csepegtetjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, jól leszívatjuk, friss vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Benzolból átkristályosítva, szűrés alkalmazásával, 88,95 g 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-hexil)- acetamidot kapunk, op. 142 °C. (2) 3,72 g (0,02 mól) 2-ftálimido-acetonitrilt és 5",37 g (0,022 mól) ón(IV)kloridot 15 ml száraz, etanolmentes kloroformban oldunk. Az oldatot -5 °C-on keverjük és 5 perc alatt hozzáadjuk ezen a hőmérsékleten 2,6 g (0,02 mól) 2-metil-heptán-2-ol 5 ml tiszta, száraz kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 10 percig keveijük -5 °C-on, amikor is a tiszta reakcióelegyből csapadék válik ki. További 10 perc elteltével a reakcióelegyet erőteljes keverés közben vízbe öntjük, a vizes fázist leválasztjuk, 2 x 30 ml kloroformmal tovább extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk. 5,91 g tiszta 2-ftálimido-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamidot kapunk, op. 146—148 °C. 2 2. példa 2-Amino-N-( 1,1 -dimetil-hexil)-acetamid előállítása (1) 1,44 g (0,029 mól) hidrazin-hidrátot hozzáadunk 9,0,g (0,028,mól) N-(l,l-dimetil-hexil)-2-ftálimido-acetamid 60 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk, először körülbelül 25 °C-on (Büchi filmbepárló alkalmazásával), majd pedig szobahőmérsékleten (vízsugár-szivattyúval előállított maximális vákuumban, végül pedig vákuum-szivatytyúval előállított vákuumban, 0,5 Hgmm-en 10 percig). A visszamaradó szirupos anyaghoz 100 ml 0,4 n híg kénsav-oldatot adunk, és 10 °C-ra hűtjük. Az elegyet ezután 0-5 °C-ra hűtjük, szűrjük és a csapadékot 2 x 50 ml vízzel mossuk. A szűrleteket egyesítjük, 20 ml 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 3 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékleten 0,5 Hgmm-es vákuumban szárítjuk 10 percig. 4,11 g amino-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamid marad vissza tiszta, kissé színes olaj alakjában. A vékony-rétegkromatográfrás vizsgálat (szilikagél réteg, etilacetát futtatószer) egyetlen foltot mutat, körülbelül 0,6 Rf-értéknél. (2) 88,95 g (0,28 mól) 2-ftálimido-N-(l,l-dimetil-hexil)-acetamidot 1180 ml etanolban szuszpendálunk, 27 ml (0,56 mól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és friss etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 60—80 °C közötti forráspontú petroléterrel extraháljuk, az oldatot elválasztjuk, az oldhatatlan résztől és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 29,31 g tiszta 2-amino-N-(l,l-dimetilhexil)-acetamidot kapunk színtelen olaj alakjában, fp. 86-92° C/0,1 Hgmm. 3. példa 2-Amino-N-(l-metil-ciklohexil)-acetamid előállítása (1) 9,3 g ftálimido-acetonitrilt és 6,28 g 1-metil-ciklohexanolt 30 ml jégecetben oldunk, az oldatot 50°C-ra melegítjük és lassan hozzáadunk 12 ml tömény kénsavat. Heves reakció játszódik le. A reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel és a kénsav adagolási sebességének beállításával 75—80 °C között tartjuk. Végül a reakcióelegyet 30 percig tartjuk 50-60 °C-on, majd lehűtjük, és jég és víz elegyébe öntjük. Kristályos anyag különül el, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és leszívatással szárítunk. Az így kapott anyagot kétszer extraháljuk forró benzollal, és a megszűrt oldatot 5 °C-on tartjuk A ké pződő N-( 1 -metil-ciklohexil)-2-ftálimido-acetamidot szűrjük és vákuumban szárítjuk, op. 194,7 °C. (18,44 g) A szűrlethez 40—60 °C forráspontú könnyűbenzint adva második generációs anyagot kapunk, op. 194,2 °C. (2) 8,0 g (0,0266 mól) kapott ftálimido-vegyületet 120 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
