181026. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicinamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményk előállítására
181026 4 .1 Előnyös találmány szerinti glicinamid a 2-amino-N-( 1,1-dimetil-hexil)-acetamid és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületeket bármilyen, hasonló szerkezetű vegyületek előállításánál ismert módon előállíthatjuk. A vegyületek előállítása elsősorban az amino-csoport kialakításával, védett amino-csoport védőcsoportjának eltávolításával vagy az amino-kötés kialakításával történhet. Az (I) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő a primer-amino-csoport kialakításával, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése a fenti, J jelentése egy amino-csoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, alkil-szulfoniloxi-, aril-szulfoniloxi- vagy alkil-aril-szulfoniloxi-csoport, különösen előnyösen klóratom, brómatom vagy p-toluol-szulfoniloxi-csoport, ammóniával reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros oldószer, például alkanol vagy alkanol/víz elegy jelenlétében hajthatjuk végre. A találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet hexametilén-tetraminnal reagáltatunk, és a kapott közbenső terméket savval a kívánt (I) általános képletű termékké hidrolizáljuk. Ezeket a kicserélési reakciókat célszerűen 0-120 °C között végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a védett vagy maszkírozott amino-csoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, illetve a maszkírozott amino-csoportot amino-csoporttá alakítjuk, A továbbiakban a védőcsoport eltávolításán ez utóbbi átalakítást is értjük. Előnyös védett vagy maszkírozott amino-csoportú származék az (V) általános képletű vegyület, ahol E jelentése a fenti, Q jelentése előnyösen nitro- vagy azido-csoport vagy valamely —NHX vagy —N=Y általános képletű csoport, ahol X jelentése előnyösen alkanoil-csoport; halogénezett alkanoil-csoport, így trifluoracetil-csoport; aroil-csoport, így benzoil-csoport; aralkil-csoport, így benzil- vagy tritil-csoport; aralkoxi-karbonil-csoport, így benziloxi-karbonil-csoport; alkoxí-karbonil-csoport, így t-butoxi-karbonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, így benzolszulfonil-csoporf: alkil-aril-szulfonil-csoport, így tozil-csoport; vagy trimetil-szilil-csoport; Y jelentése aralkilidén-csoport, így benzilidén-csoport; alkilidén-csoport, így metilidén-csoport; arü-dikarbonsavból, így ftálsavból levezethető diacil-csoport; vagy alkán-dikarbonsavból, így borostyánkősavból levezethető diacil-csoport. Más, önmagában ismert védőcsoport szintén használható, mint például azok, amelyeket a „Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Plenum Press, 43—93. oldal, 1973 kiadvány és az ott szereplő hivatkozások ismertetnek. A védőcsoport bármilyen, önmagában ismert módon eltávolítható. Abban az esetben, ha a védőcsoport formil-, tritil-, alkoxi-karbonil-, trimetil-szilil-, alkilidén- vagy aralkilidén-csoport, az eltávolítását célszerűen savas közegben végezzük, előnyösen híg ásványi savval, poláros oldószer, például alkanol, víz vagy alkanol/víz elegy jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján. Ha a védőcsoport például alkanoil-, halogénezett alkanoil-, aroil- vagy alkil- vagy aril-dikarbonsavból származó diacil-csoport, az eltávolítást célszerűen bázikus körülmények között végezzük, hidrazinnal, ammóniával, alkálifémhidroxiddal, alkálifémhidriddel, alkálifémamiddal vagy alkálifémalkoxiddal, poláros oldószer, például alkanol, víz vagy alkanol/víz elegy jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján. Abban az esetben, ha a Q csoport nitro-, azido-, aralkoxi-karbonil-amino- vagy aralkil-amino-csoport, a védőcsoport eltávolítása, azaz az amino-csoport kialakítása poláros oldószer, például alkanol jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel történhet, 0-100 °C közötti hőmérsékleten. A katalizátor például palládium lehet. Az aril-szulfonil- vagy az alkil-aril-szulfonil-védőcsoport hatékonyan eltávolítható reduktív körülmények között, nátrium és cseppfolyós ammónia jelenlétében, közömbös oldószerben, például aromás vagy alifás szénhidrogénben, közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt, —78 és 0 °C között. Az (I) általános képletű vegyületeknek az amido-kötés kialakításával történő előállítását előnyösen úgy végezzük, hogy a (VI) képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk. Kívánt esetben a (VI) képletű vegyület amino-csoportját maszkírozhatjuk, illetve védőcsoporttal láthatjuk el, és ekkor egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Z jelentése Q, ahol Q jelentése a fenti. Miután az amido-kötést kialakítottuk a (VIII) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű karbóniumion között, a védőcsoportot a fentebb ismertetett módon távolítjuk el, és így az (I) általános képletű kívánt termékhez jutunk. A (VII) általános képletű karbóniumiont előnyösen savas körülmények között állítjuk elő a megfelelő alkoholból protonálással, és az azt követő dehidratálással; vagy a megfelelő alkénből a szén-szén kettőskötés közvetlen protonálásával; vagy a megfelelő alkilhalogenidből a szén-halogén-kötés heterolízisével. A reakció lejátszódásához sav katalizátor szükséges, amely Lewis sav, például ón(IV)-klorid vagy ásványi sav, így kénsav lehet. A reakcióközeg célszerűen poláros oldószer, így klórozott szénhidrogén, például kloroform; éter, így di-n-butil-éter; vagy szerves sav, így jégecet vagy trifluorecetsav. A reakcióhőmérséklet célszerűen —20 és 4- 80 °C között van. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése maszkírozott amino-csoport, előnyösen metilénamino- vagy formamido-csoport, egy (VII) általános képletű karbóniumionnal, ahol E jelentése a fenti, reagáltatunk, és a maszkírozó csoportot bázissal eltávolítjuk. A találmány szerint az (I) általános képletű glidnamidokat és gyógy ászatilag alkalmas savaddíciós sóit tehát úgy állítjuk elő, hogy (a) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol E jelentése a fenti, J jelentése egy amino-csoportra kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom, ammóniával reagáltatunk, vagy (b) valamely (V) általános képletű vegyület, ahol E jelentése a fenti, Q jelentése védett vagy maszkírozott amino-csoport, előnyösen azido-, ftálimido-, benzilamino- vagy trifluoracetamido-csoport, védő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
