181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
5 181020 6 szulfonsavak, esetleg alifás szulfonsavak, például metánszulfonsav vagy aromás szulfonsavak, így valamely adott esetben szubsztituált fenilszulfonsavak, esetleg 4-metil-, 4-bróm-, 4-nitro- vagy 2,4-dinitro-fenilszulfonsavak vagy naftalinszulfonsavak, például az 1-naftalinszulfonsav; és ezek halogenidjeiként elsősorban a kloridok vagy bromidok, így mindenekelőtt a tionil-klorid, továbbá például a tionil-bromid, szulfuril-klorid, klórszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid, foszforil-klorid vagy metánszulfonil-klorid jönnek számításba. Továbbá az említett többértékű savak halogenidjeinek megfelelő vegyes észter-halogenidek, így esetleg rövid szénláncú alkoxiszulfonil-halogenidek, például metoxi- vagy etoxi-szulfonil-klorid vagy foszforsav-(rövid szénláncú alkilészter)-halogenideket, például foszforsav-dimetilészter-kloridot is alkalmazhatunk. Az erős savakkal, mindenekelőtt konc. kénsavval vagy foszforsavval lefolytatott reakciókat oldó- vagy hígítószerek, így például ecetsavanhidrid jelenlétében vagy távollétében, körülbelül -50 és 200 °C közötti hőmérsékleten és a savhalogenidekkel, így például tionil-kloriddal, hasonlóképpen oldó- vagy hígítószerek, például szénhidrogének vagy különösen klórozott szénhidrogének, így metilén-klorid, jelenlétében vagy távollétében —10 °C és 70 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 10 °C és 50 °C között, hajtjuk végre. Ezeknek a reakcióknak a termékeként olyan 2-Ri-5-[9,10-etanoantracén-9,(10H)-il]-4,5-dihidro-3-metil-oxazolium-sókat várhatunk, amelyek anionja a reakcióban alkalmazott savénak felel meg, illetve savhalogenidekkel lefolytatott reakciók esetében a megfelelő halogenidion. A köztitermék hidrolízisét savas vagy bázisos közegben végezzük. Alkalmas savas kémhatású szerek például a vizes savak, esetleg vizes ásványi savak, például vizes sósav, kénsav vagy foszforsav. A savas hidrolízist 0°C és 120 °C közötti hőmérséklettartományban, célszerűen 10 °C és 50 °C között hajtjuk végre. Bázisos közegként például vizes lúgok, esetleg az alkáli- vagy alkáliföldfémhidroxidok, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid vagy' magnézium-hidroxid alkalmasak, miközben az említett reagenseket előnyösen emelt hőmérsékleten, körülbelül 50 °C közötti tartományban alkalmazzuk. A hidrolízist lépcsőzetesen is megvalósíthatjuk oly módon, hogy egy köztiterméket a megfelelő szabad bázison, mint köztilépcsőn keresztül, vizes közegben, a mindig alkalmazott III általános képletű kiindulási anyagnak megfelelő, fordított sztérikus konfigurációjú, III általános képletű N-acilszármazékká hidrolizálunk és ezután ezt a származékot az I képletnek megfelelő származékká hidrolizáljuk. Az e) eljárást előnyösen úgy is végrehajthatjuk, hogy a közvetlenül megelőzőleg előállított kündulási anyagot anélkül, hogy tiszta formában izolálnánk, ugyanabban a kiindulási reakcióelegyben alkalmas savval, illetve annak halogenidjével reagáltatjuk és a kapott köztiterméket hasonlóképpen további tisztítás nélkül hidrolízisnek vetjük alá. A b)—d) eljárásokhoz szükséges optikailag aktív kiindulási anyagokat vagy az ismert racém, különösen bázisos, kiindulási anyagok szétválasztásával, önmagában ismert módon vagy - analóg módon - az ismert racemát előállításához szükséges racém kiindulási anyagokat racém prekurzor-vegyületek helyett optikailag aktívakkal állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyület savaddíciós sóit, különösen a farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat, például a korábban említetteket, szokásos módon állíthatjuk elő. Például a szerves oldószerben, így például metilén-kloridban, etil-acetátban, etanolban vagy izopropanolban oldott bázist a sókomponensként választott savval vagy annak ugyanolyan vagy más szerves oldószeres, így etil-acetátos vagy dietil-éteres oldatával elegyítjük és szükség esetén lehűtés vagy bepárlás vagy a sót roszszul oldó oldószer, így például dietil-éter hozzáadása után a kivált sót leszűrjük. A találmány ezenkívül az I képletű vegyületből és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóiból történő gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az I képletű vegyület és farmakológiailag elfogadható sóinak adagolása melegvérűeknél a fajtól, testsúlytól, kortól és egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától függ. A naponta adagolt dózisok körülbelül 0,05 és körülbelül 3 mg/kg testsúly előnyösen körülbelül 0,08 és 1,5 mg/kg testsúly között vannak. Körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnek átlagosan körülbelül 10-150 mg, előnyösen körülbelül 30 -75 mg hatóanyagot tartalmazó napi dózisokat adagolunk. A találmány olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek az I képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél különösen olyan enterális, így orális vagy rektális, valamint parenterális adagolásra alkalmas szerekről van szó, amelyek csak a hatóanyagot vagy azt legalább egy, farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények a hatóanyagot, azaz az I képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját a fent említett napi dózisok egy vagy több, előnyösen három részdózisban történő adagolásához alkalmas mennyiségben és koncentrációban tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerösszetételek adagolási formaegységekben, így drazsékban, tablettákban, kapszulákban, végbélkúpokban vagy ampullákban, dózisegységenként előnyösen 2,5-50 mg, különösen 5-25 mg I képletű vegyületet vagy előnyösen annak farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák hatóanyagként legalább egy, farmakológiai hordozóanyaggal együtt. Perorális alkalmazáshoz az adagolási formaegységek előnyösen 1% és 50% között tartalmazzák hatóanyagként az I képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját. Ezek előállításához a hatóanyagot például szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminarinnal vagy citrus-pulp-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatószerek, így magnézium- vagy kalcium-sztearát hozzáadásával tablettákká vagy drazsé-szemekké kombinál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
