181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
7 181020 8 juk. A drazsé-szemeket például koncentrált cukoroldatokkal, amelyek például még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak vagy kis viszkozitású szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezéket adhatunk, például az eltérő hatóanyagtartalom megjelölésére. További orális, adagolási formaegységként egymásba dugható zselatinkapszulák, valamint lágy, zselatinból és lágyítóból, így glicerinből készült zárt kapszulák alkalmasak. Az egymásba dugható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátumként, például töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, így nátrium-diszulfittal vagy aszkorbinsavval összekeverve alkalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így folyékony polietilénglikolokban van feloldva vagy szuszpendálva, miközben stabilizátorokat is hozzáadhatunk. A találmány szerinti adagolási egységformákként a rektális alkalmazáshoz például végbélkúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagnak végbélkúp alapmasszával alkotott kombinációjából állnak. Végbélkúp alapmasszaként például természetes vagy mesterséges trigliceridek, paraffinok, polietiléngli-, kdök vagy hosszabb szénláncú alkoholok alkalmasak. Továbbá zselatin végbélkapszulák is alkalmasak, amelyek a hatóanyagnak alapmasszával alkotott kombinációjából állnak. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinok alkalmasak. Parenterális, különösen intramuszkuláris adagoláshoz az ampullák előnyösen az I képletű vegyidet farmakológiailag elfogadható, vízoldékony sóját előnyösen 0,5-5%-os koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt tartalmazzák. A következő példák kapcsán részletesebben ismertetjük az I képletű vegyület, valamint néhány tipikus adagolási egységforma előállítását, amelyek azonban a találmány terjedelmét semmilyen módon nem korlátozzák. 1. példa 148,8 g (0,63 mól) racém a-[(metil-amino> -metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt és 127,5 g (0,315 mól) (-)-bisz-0,0’-(p-foluoil)-L-borkősavat 2500 ml metanolban 40 °C-nál nem nagyobb hőmérsékleten oldunk és ezután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket vákuumban leszívatjuk és kétszer 50-50 ml jéghideg metanollal mossuk. A szűrletet kívánt esetben felhasználhatjuk a másik antipód kivonására. A vákuumban leszívatott szüredéket 2500 ml forró metanolban oldjuk és a metanol ledesztillálásával 800 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 24 órán keresztül almi hagyjuk, miközben az R-(—)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-(-)-bisz-0,0’-(p-toluoil)-L-tartarát-(l : l) kikristályosodik. Ezt vákuum alatt leszívatjuk, kétszer 40—40 ml metanollal mossuk és vízsugárszivattyúval létesített vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 180 °C bomlás közben; [a]p° = -64° (c = 1,135 metanolban); Kitermelés: 27%. A szabad bázis kivonásához a fenti só 4,9 g-ját (0,01 mólt) 50 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot kétszer 15-15 ml IN nátrium-hidroxiddal extraháljuk, ezután kétszer 15-15 ml vízzel mossuk és körülbelül 14 mbar-on bepároljuk. A visszamaradó, kristályos R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol 107—108 °C-on olvad, [a]p° = = -9,1 (c = 1,01 metanolban). Kívánt esetben a bázis még éterből átkristályosítható. Kitermelés: 95%. A hidroklorid előállításához 56,9 g R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol-(—)-bisz-0,0’-(p-toluoil)-L-tartarát-(l : l)-ot 200 ml metilén-kloridban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten éteres hidrogén-klorid oldattal elegyítjük, míg a felszálló gőzök a .ongópapírt maradandó kékre festik. Eközben az R-(—)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol-hidroklorid kikristályosodik. 300 ml éter hozzáadása után a kristályos terméket vákuum alatt leszívatjuk és ezt követően etanol-metanol elegyéből egyszer átkristályosítjuk. Az így tisztított hidroklorid 231—232 °C-on olvad [a] d=9° (c=l,37 metanolban). Kitermelés: 91%. 2. példa a) 8 ml dimetil-formamidban oldott 2,93 g (0,010 mól) S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolhoz 5-10°C-on 1,9 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, azután 60 ml vízbe öntjük és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó, nyers S-(+)-a-[(N-metilacet-amido)-metil]-9,10- etanoantracén-9( 10H)-etanolt közvetlenül tovább feldolgozhatjuk. b) Az a) eljárásváltozat nyerstermékét (2,5 g) 6 ml metilén-kloridban oldjuk. Keverés közben, 5-10°C-on, 15 percen belül 4 ml metilén-kloridban oldott 0,77 ml tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on és azután egy órán át 35 °C-on kevertetjük és ezt követően körülbelül 14 mbar-on (vízsugár-szivattyúval létesített vákuum) szárazra bepároljuk. c) A b) eljárásváltozat bepárlási maradékát 10 ml etanolban oldjuk, 2,5 ml vízzel és 1,6 g nátrium-hidroxiddal elegyítjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 14 mbar-on bepároljuk, 50 ml jeges vízzel elegyítjük és azután 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és körülbelül 14 mbar-on bepároljuk, miközben visszamarad a nyers, invertált bázis. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk és éteres hidrogén-klorid oldattal elegyítjük, miközben az R-(-)-a-[(metil-amino>metil]-9,10- etanoantracén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
