181020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás R-(-)-alfa-[metilamino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanol és savaddíciós sóinak előállítására
3 181020 4 hatást gyakorolt, mint a racemát hidrokloridja és reszerpinizált és nem reszerpinizált tengerimalacok izolált pitvaraira kifejtett 1 mg/ml-es koncentrációk hatásainak összehasonlítása azt mutatja, hogy az I képletű vegyidet a racemáttal ellentétben ebben a koncentrációban nem kardiostimuláló hatású. Az I képletű vegyidet hidrokloridjának akut toxicitása egéren és patkányon intravénásán adagolva köridbelül ugyanakkora, míg orálisan adagolva valamivel kisebb, mint a racemát hidrokloridjáé. Az R- ( - ) -a-[(me td-amino)-metil ]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanol és gyógyászatiig összeférhető savaddíciós sói nyugtató, antiagresszív, trankvdláns, antihisztamin és antidepresszív hatásúak és különösen a szorongásos, dysphoriás vagy ingerlékeny színezetű depressziós állapotot és depressziós és/vagy szorongásos tudati hátterű álcázott depresszióval kapcsolt pszichovegetatív vagy pszichoszomatikus panaszok kezelésére alkalmas gyógyszerek hatóanyagaként használhatók. Az I képletű R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt és savaddíciós sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy: a) a racém a-[(metil-amino)-metil]-9,10-etanoantracén-9( 10H)-etanolt szétválasztjuk és az R-(—)-a-[(metil-amino-metil]-9,10-etanoantracén-9(10H)-etanolt - adott esetben savaddíciós só formájában — izoláljuk, vagy b) egy II általános képletű vegyúletben, ahol a képletben és Z2 együtt 1-4 szénatomos alkdidéncsoportot, előnyösen metdéncsoportot jelent és A a 9,10-etanoantracén-9(10H)-d-csoportot jelenti, a Zi és/vagy Z2 csoportot lehasítjuk, vagy c) egy olyan vegyületet, amely az I képletű vegyülettől csak annyiban különbözik, hogy a metdcsoport helyett formilcsoportot tartalmaz, redukálunk, vagy d) az R-a-[(metil-amino)-metil]-9(10H)-antracén-etanolra etilént addicionálunk, vagy e) a III általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rí egy — adott esetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált — szénhidrogéncsoportot és A 9,10-etanoantracén-9(10H)-il-csoportot jelent, erős oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savval vagy ezek halogenidjével reagáltatjuk és a képződött közbenső terméket hidrolizáljuk és kívánt esetben az így kapott R-(-)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolt savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a kapott savaddíciós sóból a bázist felszabadítjuk. Az a) eljárás szerinti szétválasztás és izolálás önmagában ismert módon történik. Például a racemátot sóképző, optikailag aktív savakkal, így szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például a borkősav, bisz-0,0’-(p-toluoil)-borkősav, almasav, mandulasav, kámfor-szulfonsav, kinasav, tejsav, glutaminsav vagy aszparaginsav (D) és (L) módosulatával savaddíciós sókká alakítjuk. A megfelelő sók így kapott keveréke fizikai-kémiai különbségek, például az oldékonyság vagy a kristályosodási képesség alapján diasztereomer sókká választható szét és adott esetben az optikailag aktív (-)-módosulat a sóból felszabadítható. A racemátból a (-)-módosulatot alkalmas oldószerből frakcionált kristályosítással is leválaszthatjuk valamely adott esetben optikadag aktív oldószerből is vagy kromatográfiával, különösen vékonyréteg kromatográfiával optikadag aktív hordozóanyagon. A b) eljárás II általános képletű kiindulási anyagaiban Zj és Z2 által képezett 1—4 szénatomos alkdidéncsoport, előnyösen a metdén-, továbbá étűidén- vagy 1-metd-etüidén-csoport (izopropdidéncsoport). Zt és/vagy Z2 hidrolitikus lehasítását hidrolizáló szerek például savak, mint például híg ásványi savak, így kénsav vagy hidrogén-halogenidek, különösen sósav jelenlétében vagy előnyösen bázisok, például alkáli-hidroxidok, így nátrium-hidroxid jelenlétében, alkalmas szerves vagy szerves-vizes oldószerekben, hidegben, példáid szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben hajtjuk végre. A c) eljárásban az N-[3-/9,10-etanoantracén-9,(10H)-d/-2(R)hidroxipropü]-formamid, azaz olyan vegyület, amely metdcsoport helyett formücsoportot tartalmaz, redukcióját az amidok redukálásánál szokásos eljárásokkal, például egyszerű vagy komplex hidrid, így borán, például diborán vagy komplex könnyűfém-hidrid, különösen alkálifém-alumínium-hidrid, így lítium- vagy nátrium-alumínium-hidrid segítségével éterszerű oldószerben, így dietd-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy alkálifém-alkoxi-alumínium-hidrid vagy -bór-hidrid, például nátrium-dibutoxi-alumínium-lüdrid vagy nátrium-trimetoxi-bórhidrid vagy alkáliföldfém-alumínium-hidrid, így magnézium-alumínium-hidrid segítségével vagy tercier aminban, így trietd-aminban nátrium-bór-hidrid segítségével, vagy alumínium-hidrid-alumínium-klorid segítségével végezhetjük. A d) eljárás szerinti 9,10-etanocsoport bevitelét szokásos módon, például az említett antracénszármazék és etdén Diels-Alder szintézisével, előnyösen alkalmas oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban és emelt hőmérsékleten így például 50 °C—250 °C-on és/vagy nyomás alatt, így például 2-150 at-án végezhetjük. Az e) eljárás III általános képletű kiindulási anyagaiban valamely, adott esetben a fenti módon szubsztituált Rí szénhidrogéncsoporton például rövid szénláncú alkilcsoport, így etd-, propd-, izopropd-. buti!- vagy terc-butil- és mindenekelőtt metdcsoport, ezekben szubsztituensként például halogénatom 35-ös rendszámig, rövid szénláncú alkilcsoport, például metdcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, például metoxi-csoport szerepelhet. A megfelelő III általános képletű kiindulási anyagokat például a racém a-[(metd-amino)-metd]-9,10- -etanoantracén-9(10H)-etanol szétválasztásánál melléktermékként keletkező szabad S-(+)-a-[(metil-amino)-metil]-9,10- etanoantracén-9(10H)-etanolból szokásos acilező módszerekkel, különösen karbonsavhalogenidek vagy rövid szénláncú alkdészterek alkalmazásával a kiindulási anyagként különösen alkalmas Rí szubsztituensként metdcsoportot tartalmazó vegyüld előállítására különösen anhidridek, így ecetsavanhidrid alkalmazásával állíthatjuk elő. Az e) eljárásban erős, oxigéntartalmú szervetlen vagy szerves savakként különösen a koncentrált kénsav és foszforsav, továbbá például erős szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
