181013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új enkefalin analógok előállítására

19

181013

20

vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml trifluorecetsavban és 30 percig állni hagyjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 0,9 g (80%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 199-200 °C; [a]*° = +1,0° (c = 1,

1 n nátrium-hidroxidban); R® 0,50-0,60.

10. példa

Hirozil-glicin-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav előállítása

1. lépés:

terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-glicil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav-N-metil-morfolin-só

0,95 g (3 mmól) dipeptidből (2. példa, 3. lépés) és 2,0 g (3,15 mmól) védett tripeptid aktív észterből (2. példa, 5. lépés) kiindulva és a 2. példa 6. lépésében leírt módon eljárva 2,2 g (92,5%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 133 °C; R1 0,23-0,33; [a]*° = -16,6° (c = 1, dimetilformamidban).

2. lépés:

L-tirozil-glicil-glicil-L- fenil alanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav

1.4 g (1,75 mmól) védett pentapeptid-sót (1. lépés) a 2. példa 7. lépésében leírt módon továbbalakítva 1,0 g (98%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 192-194 °C; R* 0,20-0,35; R® 0,35-0,45; [a]*0 = +6,01° (c = 1, 90%-os ecetsavban).

11. példa

L-Tirozil-D-alanil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav előállítása

1. lépés:

terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-D-alanil-glicil--L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav-trietilamin-só

0,95 g (3 mmól) dipeptidet (2. példa, 3. lépés) és

2,1 g (3,15 mmól) védett tripeptid aktív észtert (4. példa, 1. lépés) a 2. példa 6. lépésében leírt módon kondenzálunk, azzal az eltéréssel, hogy tercier bázisként 0,4 és 0,45 ml trietilamint használunk. 2,40 g (99%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 123—124°C; R® 0,4-0,5;

[a]^° = -29,9° (c = 1, dimetilformamidban).

2. lépés:

L-tirozil-D-alanil-glícil-L- fenil alanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav

1.4 g (1,75 mmól) védett pentapeptid-sót (1. lépés) a 2. példa 7. lépésében leírt módon alakítunk tovább, azzal az eltéréssel, hogy a csapadékot 10 ml

vízzel is mossuk. 0,78 g (73,3%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 262 -264 °C; Rj 0,3-0,4;

[oí]p° =+25,4° (c - 1, 80%-os ecetsavban).

12. példa

Hirozil-D-metionil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav előállítása

1. lépés:

terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-D-metionil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav-N-metil-morfolin-só

0,95 g (3 mmól) dipeptidet (2. példa, 3. lépés) és

2,25 g (3,15 mmól) védett tripeptid aktív észtert (6. példa, 1. lépés) a 2. példa 6. lépésében leírt módon kondenzálva 1,96 g (74,6%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 125-127 °C; R® 0,45-0,55;

[a]p° =-14,6° (c= 1, dimetilformamidban).

2. lépés:

Ltirozil-D-metionil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav

1,52 g (1,75 mmól) védett pentapeptid-sót (1. lépés) a 6. példa 3. lépésében leírt módon alakítunk tovább. 0,9 g (73,3%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 262—264 °C; Rf6 0,1-0,2; RS 0,35-0,45;

[a]j2° - +26,8° (c= 1, trifluorecetsavban).

13. példa

L-Tirozil-D-norleucil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav előállítása

1. lépés:

terc-butiloxikarbonil-L-tirozil-D-norleucil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amino-pentán-szulfonsav-N-metil-morfolin-só

0,95 g (3 mmól) dipeptidet (2. példa, 3. lépés) és

2,2 g (3,15 mmól) védett tripeptid aktív észtert (8. példa, 1. lépés) a 2. példa 6. lépésében leírt módon kondenzálva 1,9 g (75%) cím szerinti terméket kapunk.

Op.: 132—133 °C; RJ 0,7-0,8;

[ajp0 = —15,6° (c = 1, dimetilformamidban).

2. lépés:

L-tirozil-D-norleucil-glicil-L-fenilalanil-D-alfa-amin o-pentán-szulfonsav

1,5 g (1,75 mmól) védett pentapeptid-sót (1. lépés) a 6. példa 3. lépésében leírt módon alakítva tovább, 1,02 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 257 °C; Rf6 0,4-0,5;

[a]2 0 = +3° (c = 1, trifluorecetsavban).

5

0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10