181000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7,7-dimetil-5H, 7H-imidazo-[4,5-h]izokinoli-4,6-dionok előállítására
5 181000 6 különítjük el, hanem savas kondenzálószer, például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy foszforoxiklorid jelenlétében magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forráspontján ciklizáljuk. A redukciót naszcensz hidrogénnel, előnyösen 5 cinkkel és ecetsavval vagy vassal és sósavval 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten és a katalitikus redukciót hidrogénnel, katalizátor, például szénre leválasztott, palládium jelenlétében, előnyösen 3-7 atmoszféra hidrogénnyomáson és 20 és 80 °C közötti 10 hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a találmány értelmében olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rí metiltio-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, akkor ezt a vegyületet egy vagy két egyenérték 15 oxidálószerrel a megfelelő I általános képletű metilszulfmil- vagy metilszulfonil-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy az olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rt metilszulfmil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, ezt a vegyületet 20 oxidálószerrel a megfelelő I általános képletű metilszulfonil-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy az olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! benziloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, a benzilcsoport lehasí- 25 tásával a megfelelő hidroxivegyületté alakíthatjuk. A megfelelő I általános képletű vegyület oxidációját célszerűen oldószerben, például jégecetben vagy víz-jégecet elegyében, oxidálószerrel, például hidrogénperoxiddal, adott esetben alkáliacetát, 30 például nátriumacetát jelenlétében, 0 és 100 °C közötti, előnyösen 10 és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A megfelelő I általános képletű vegyület benzilcsoportjának lehasítását célszerűen oldószerben, 35 például metanolban vagy etilacetátban, katalitikusán aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel szénre leválasztott palládium jelenlétében, 3-6 att hidrogénnyomáson és 40 és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 40 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületeket ezenkívül szervetlen és szerves savakkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Erre a célra például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, fumársav vagy maleinsav bizo- 45 nyúlt megfelelőnek. A kiindulási anyagként használt II-IX általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a II vagy a IX általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő acilamino- 50 -aminovegyületet vagy egy VI általános képletű vegyületet egy megfelelő izokinolin-dion és egy megfelelő halogénvegyület reagáltatásával kondenzálunk. Amint az előzőekben említettük, az I általános képletű új vegyületeknek és fiziológiailag elviselhető 55 savaddíciós sóiknak a szorongást oldó, különösen a szív-érrendszerre ható értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, különösen szíverősítő, vérnyomást csökkentő 60 és vérlemezke aggregálódást gátló hatásaikkal tűnnek ki, és azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A egy R2 r3 ^N-(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, 65 különösen antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki. Ezenkívül azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, az 5-helyzetben aminoalkil-csoporttal szubsztituált imidazo-izokinolin-dionok előállításához értékes közbenső vegyületekként használhatók. Példaképpen a következő vegyületeket: A 7,7-dimetil-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]-izokinolin4,6- -dion-hidroklorid, B 7,7-dimetil-2-(2-metoxi4-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dion, C 7,7-dimetil-2-(feniI-etil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion, D 7,7-dimetil-2-benzil-5H,7H-imidazo[4,5-h] izokinolin-4,6-dión, E 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-fenil)-5 H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin4,6-dion-hidroklorid, F 7,7-dimetil-2-ciklohexil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion, G 7,7-dimetil-2-(4-klór-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid, H 7,7-dimetil-2-(4-metiltio-fenil)-5H,7H-i midazo[4,5 -h ]izokinolin-4,6-di on, I 7,7-dimetil-2-(4-metoxi-fenil)-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion -hidroldorid, J 7,7-dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-5 H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid, K 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfonil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin4,6-dion, L 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-5-metilszulfinil-fenil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid és M 7,7-dimetil-2-ciklopropil-5H,7H-imidazo [4,5-h]izokinolin-4,6-dion-hidroklorid kai diotóniás és vérnyomást csökkentő hatásuk szempontjából és az alábbi N-Q vegyületeket: N 7,7- dim et il- 2- fenil- 5-(2-dietilamino-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin4,6- -dion-dihidroklorid, O 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-dietilamino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin4,6-dion-dihidroklorid, P 7,7-dimetil-2-fenil-5-(3-piperidino-propil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin-,4,6-dion-dihidroklorid és Q 7,7-dimetil-2-fenil-5-(2-dimetilamino-etil)-5H,7H-imidazo[4,5-h]izokinolin4,6-dion-dihidroklorid antiarritmiás hatásuk szempontjából a következő módon vizsgáltuk: 1. Kardiotoniás és vérnyomást csökkentő hatás Mindkét nembeli, 2-4 kg testsúlyú macskákat 30 mg/kg pentobarbital-nátrium intraperitoneális 3
