181000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7,7-dimetil-5H, 7H-imidazo-[4,5-h]izokinoli-4,6-dionok előállítására
3 181000 4 -propil-, 2-fenü-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 3-fenil-2-propil-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetoxi-fenil-, klôr-fenil-, diklôr-fenil-, fluor-fenil-, difluor-fenil-, hidroxi-fenil-, dihidroxi-fenil-, brpm-fenil-, dibróm-fenil-, klôr-brôm-fenil-, metiltio-fenil-, bisz-metiltio-fenil-, metil-szulfinil-fenil-, bisz-metilszulfinil-fenil-, metilszulfonil-fenil-, bisz-metilszulfonil-fenil-, benzilo xi-fenil-, dibenziloxi-fenil-, hidroxi-metoxi-fenil-, hidroxi-metiltio-fenil-, hidroxi-metilszulfinil-fenil-, hidroxi-metilszulfonil-fenil-, hidroxi-benziloxi-fenil-, hidroxi-klôr-fenil-, hidroxi-brôm-fenil-, metoxi-metiltio-fenil-, metoxi-metilszulfinil-fenil-, metoxi-metilszulfonil-fenil-, metoxi-benziloxi-fenil-, metoxi-klór-fenil-, metoxi-fluor-fenil-, metoxi-brôm-fenil-, metiltio-metilszulfmil-fenil-, metiltio-metilszulfonil-fenil-, metiltio-benziloxi-fenil-, metiltio-klôr-fenil-, metiltio-brôm-fenil-, metilszulfinil-metilszulfonil-fenil-, metilszulfinil-klôrfenil-, metilszulfmil-brôm-fenil-, metilszulfinil-benziloxi-fenil-, metilszulfonil-klôr-fenil-, metilszulfonil-bróm-fenil- vagy metilszulfonil-bróm-fenil-csoport, R2 hidrogénatom, metil-, etil-, piopilvagy izopropilcsoport és R3 a metil-, etil-, propil-, izopropil-, dimetoxi-benzil-, l-(dimetoxi-fenil)-etil-, 2-(dimetoxi-fenil)-etil-, 3-(dimetoxi-fenil)-propil-vagy 3-(dimetoxi-fenil)-2-propil-csoport és abban az esetben, ha R2 és R3 a nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkotnak, úgy különösen a piperidino-, morfolino-, N-metil-piperazino-, N-etil-piperazino-, N-propil-piperazino- vagy N-izopropil-piperazino-csoport lehet. Különösen előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében R) metil-, etil-, benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil-, ciklopropil-, ciklohexil-, 4-klór-fenil-, 2-metoxi-5 -metil-szulfinil-fenil-, 2-metoxi- 5-metil-szulfonil-fenil-csoportot vagy olyan fenilcsoportot jelent, amely a 2- és/vagy 4-helyzetben metoxi-, hidr- OXÜ-, metiltio-, metilszulfinil- és/vagy metilszulfonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet: „R2 A hidrogénatomot vagy egy -(CH2)n-N^ álta^3 lános képletű csoportot jelent, és ebben Rj hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot, R3 metil-, etil-, propil- vagy 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-csoportot jelent, vagy R2 és R3 a közöttük levő nitrogénatommal együtt piperidino-, morfolino- vagy N-metil-piperazino-csoportot jelent, és n értéke 2 vagy 3. A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. a) Egy II általános képletű dikarbonsavat — ebben a képletben Ri a fenti jelentésű - vagy ennek származékát, például anhidridjét, észterét, amidját, imidjét vagy halogenidjét egy III általános képletű aminnal - ebben a képletben A a fenti jelentésű - reagáltatunk. A II általános képletű dikarbonsav-származékaitól függően a reakciót 50 és 250 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerben, például tetralinban vagy etilén-glikolban, előnyösen azonban olvadékként hajtjuk végre. Ha a II általános képletű karbonsavat használunk akkor a reakciót előnyösen az etilén-glikol forráspontján hajtjuk végre. A reakciót azonban a II általános képletű karbonsav megfelelő ammóniumsójával vagy a megfelelő amiddal magasabb hőmérsékleten, adott esetben vízelvonószer, például sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy foszforoxiklorid jelenlétében szintén végrehajthatjuk. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomot nem jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű izokinolin-diont — ebben a képletben R! a már megadott jelentésű — vagy alkálisóját egy V általános képletű aminnal — ebben a képletben R2, R3 és n a fenti jelentésűek, és Z lehasadó csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, például p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent — reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, alkáli-bázis, például nátriumhidrid, nátriumamid, káliumkarbonát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 160 °C között hajtjuk végre. A reakciót azonban oldószer nélkül is végezhetjük. c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű izokinolin-diont - ebben a képletben Ri a fenti jelentésű, és Z lehasadó csoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy szulfoniloxi-csoportot, például p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent - egy VII általános képletű aminnal - ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben, például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy tetralinban, adott esetben szervetlen bázis, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, tercier szerves bázis, például trietilamin, piridin vagy kollidin jelenlétében vagy az alkalmazott VII általános képletű amin fölöslegében, 50 és 200 °C közötti, előnyösen 100 és 160°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyenkor a tercier szerves bázis és/vagy az alkalmazott VII általános képletű amin fölöslege egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A reakciót azonban oldószer nélkül is végrehajthatjuk. d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A hidrogénatomot jelent, Ri a fenti jelentésű A metilszulfinilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kivételével, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII általános képletű 8-nitro-izokinolin-diont - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - redukálunk, majd az in situ keletkezett IX általános képletű 8-amino-izokinolin-diont - ebben a képletben Ri a fenti jelentésű — savas kondenzálószer jelenlétében ciklizáljuk. A VIII általános képletű vegyület redukcióját célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, etilacetátban, vízben, víz-izopropanol elegyben, dimetil-formamidban vagy jégecetben naszcensz hidrogénnel, katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy ón(II)-kloriddal és sósavval, hidrazinnal és Raney-nikkellel, vas(II)-szulfáttal vagy cinkkel és jégecettel 0 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az in situ keletkezett IX általános képletű vegyületet célszerűen nem 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
