180998. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 11-helyzetben szubsztituált 5,11-dihidro-6H- pirido- [2,3-b'] [1,4] benzodiazepin-6-onok előállítására
11 180998 12 génfumarát kiválik, amit etanolból átkristályosítunk. Olvadáspontja bomlás közben 199 -201°. Kitermelés 31%. 9. példa 5,11-Dihidro-l l-[5-(4-metil-l-piperazinil)-valeril]-6Il-pirido[2,3-b][l,4] benzodiaze pin-6- on 5,0 g 1 l-(5-klór-valeril)-5,ll-dihidro-6H-pirido[23-b][ 1,4] benzodiazepin-6-ont, 1,6 g nátriumkarbonátot és 3 ml 1-metil-piperazint 100 ml etanolban 20 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket forrón leszívatjuk, szüredéket szárazra bepároljuk és a maradékot kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Olvadáspontja etilacetátból átkristályosítva 151-153°. Kitermelés 37%. 10. példa 11 -[3-(4-Benzil-1 -piperazinilj-propioml]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiaze pin-6-on 3,51 g 5,ll-dihidro-ll-[3-(l-piperazinil)-piopionil]- 6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onhoz és 1,6 g nátriumkarbonáthoz 100 ml vízmentes etanolban 2,14 g benzilbromidot adunk és 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket forrón szűrjük, a szüredéket szárazra bepároljuk és kovasavgéloszlopon tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot xilolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 205—207°. Kitermelés 42%. Az összes példában a nyerstermékek oszlopkromatográfiás tisztítását kovasavgéloszlopon kloroform : metanol : ciklohexán : tömény ammónia 68 : 15 : 15 : 2 arányú elegyével végeztük. Az 1-10. példákkal megegyező módon állítjuk elő az előző táblázatban felsorolt. 11-17. vegyületeket. Az I általános képletű vegyületek és sóik ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká vagy cseppoldatokká dolgozhatók fel. Felnőttek egyszeri adagja perorálisan 5—50 mg, előnyösen 10-30 mg, a napi adag 20—100 mg előnyösen 30—100 mg. A következő példák szemléltetik néhány gyógyszerkészítmény előállítását. I. példa Tabletták 10 mg 1 l-[3-(4-benzil-l-piperazinil> -propionil]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on tartalommal Egy tabletta tartalma: hatóanyag 10,0 mg tejcukor 148,0 mg burgonyakeményítő 60,0 mg magnéziumsztearát 2,0 mg 220,0 mg Előállítás: A burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a tejcukrot és a burgonyakeményítő maradékát összekeverjük és a nyákkal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, ismét átpréseljük a fenti szitán, magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Tablettasúly: 220 mg, Bélyeg: 9 mm-es. II. példa Drazsék 10 mg ll[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propionil]-5,l 1 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]-= benzodiazepin-6-on tartalommal Az I. példa szerint előállított tablettákat lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal látjuk el. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsé súly: 300 mg Hl. példa Ampullák 2 mg ll-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propionil]-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][ 1,4] benzodiazepin-6-on-dihidroklorid tartalommal Egy ampulla tartalma: hatóanyag 2,0 mg nátriumklorid 8,0 mg desztillált vízzel kiegészítve 1 ml-re. Előállítás: A hatóanyagot és a nátriumkloridot desztillált vízben feloldjuk, majd a megadott térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilen szűrjük és 1 ml-es ampullákba töltjük. Sterilizálás: 20 percig, 120°-oa IV. példa Kúpok 15 mg 1 l-[3-(4-benzil-l-piperazinil)-propionil-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on tartalommal Egy kúp tartalma: hatóanyag 15j0 mg kúpalapanyag (pl. Witepsol W 45) 1 685,0 mg 1 700,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
